DM-CHOC-PEN 在患有晚期癌症的青少年和年轻人 (AYA) 受试者中的 I 期试验

该 I 期儿科肿瘤临床试验的主要目标是评估 4-去甲基-4-胆固醇氧羰基苯氯美定 (DM-CHOC-PEN) 的安全性和用途，作为晚期癌症 +/- 中枢神经系统 AYA 的抗癌疗法（中枢神经系统）参与。

DM-CHOC-PEN 是一种多氯代吡啶胆甾醇氧碳酸酯，可穿过血脑屏障 (BBB)，在人体中枢神经系统肿瘤组织中积聚并产生客观反应，具有可接受/可逆的肝毒性（在既往肝病患者中）且无证据在成人 I/II 期临床试验 - IND - 68,876 (1-6) 中对血液学、肾脏、神经毒性的研究，提高了生活质量和总体生存率。

FDA 支持拟议的 I 期临床试验，该试验旨在确定 AYA 癌症受试者的安全性、毒性和可接受的 MTD，因为成人 I 期试验已经完成并确定了可接受的毒性和 MTD (2, 3, 5, 6)。

在美国，将近 700,000 人患有累及中枢神经系统或脊髓神经系统 (SNS) 的肿瘤 (6)。 这些肿瘤中近 15% 涉及年龄在 15-39 岁之间的青少年/青年 (AYA) 人群 (6)。 据预测，今年美国将有 10,617 名 AYA 患者被诊断出患有脑部或中枢神经系统肿瘤，导致 434 人死亡 (6)。 自 1989 年以来，对于有癌症病史的 AYA 个体来说，中枢神经系统肿瘤的趋势急剧增加，他们似乎“战胜了困难”，但在多年缓解后又因涉及中枢神经系统的癌症而复发； AYA 个体中最常见的癌症类型是黑色素瘤、白血病和肉瘤 (7)。 这群人值得特别照顾。

对于 20 岁以下的男性和女性个体，中枢神经系统和脊髓神经系统 (SNS) 的原发性脑癌和继发性癌症是癌症死亡的最常见原因，而在 20-39 岁年龄组中，癌症的首要原因是-男性相关死亡和女性癌症相关死亡的第五大原因。 癌症类型的发病率和组织学确实因受试者年龄而异 ( )。

设计可穿过保护性血脑屏障 (BBB) 的药剂的一个关键组成部分是该药剂必须易于脑内运输，不会产生局部刺激/神经毒性，并且不会再循环回全身循环。 IV 给药后，DM-CHOC-PEN 很容易穿透 BBB，不是转运蛋白 P-糖蛋白 (P-gp) 的底物，并且在 CNS 肿瘤中显示出抗癌活性 (4)。 DM-CHOC-PEN 在没有神经毒性行为改变和相关事件的情况下有效地转运到成年人的 CNS 肿瘤中，这支持该药物在患有 CNS 肿瘤的儿童中的使用，在这个年龄段大脑发育和成熟仍然非常活跃，但认知能力不佳。 在接受 DM-CHOC-PEN 治疗的中枢神经系统和小脑转移性癌症成人中观察到的反应（表 1）也可能发生在 AYA 的髓母细胞瘤中 (7, 9)。 因此，该药物在成人研究中的独特特性和无毒性值得在儿童中进行 I 期试验。

第一阶段研究的具体目标是：

1. 在患有 +/- 中枢神经系统晚期癌症的 AYA 中使用 DM-CHOC-PEN 进行 I 期临床试验，以记录毒性，确定可接受的最大耐受剂量 (MTD)，并确定药物的抗癌活性。 所有数据都将通过 e-RAP 程序进行通信。 这将通过 IND - 68.876 完成。
2. 研究 DM-CHOC-PEN 和 AYA 中涉及中枢神经系统的晚期癌症的代谢物的药代动力学/动力学特征。
3. 分析数据并准备 AYA 受试者的 II 期临床试验以供 FDA 审查。