Badanie fazy I DM-CHOC-PEN u młodzieży i młodych dorosłych (AYA) z zaawansowanymi nowotworami

Głównym celem tego badania klinicznego fazy I w onkologii pediatrycznej będzie ocena bezpieczeństwa i stosowania 4-demetylo-4-cholesteryloksykarbonylopenklomedyny (DM-CHOC-PEN) jako terapii przeciwnowotworowej AYA z zaawansowanym rakiem +/- ośrodkowego układu nerwowego ( zajęcie OUN).

DM-CHOC-PEN to cholesteryloksywęglan polichlorowanej pirydyny, który przenika przez barierę krew-mózg (BBB), gromadzi się w tkance nowotworowej OUN u ludzi i wywołuje obiektywne odpowiedzi, z akceptowalną/odwracalną toksycznością dla wątroby (u pacjentów z wcześniejszą chorobą wątroby) i bez dowodów hematologicznej, nerkowej, neurotoksyczności z poprawą jakości życia i przeżycia całkowitego w badaniach klinicznych fazy I/II dorosłych — IND — 68 876 (1-6).

FDA popiera proponowane badanie kliniczne fazy I, mające na celu określenie bezpieczeństwa, toksyczności i akceptowalnego MTD u pacjentów z rakiem AYA teraz, gdy badanie fazy I u dorosłych zostało zakończone z akceptowalną toksycznością i zidentyfikowanymi MTD (2, 3, 5, 6).

Prawie 700 000 osób w Stanach Zjednoczonych żyje z nowotworami obejmującymi guzy ośrodkowego układu nerwowego lub rdzeniowego układu nerwowego (SNS) (6). Prawie 15% tych nowotworów dotyczy populacji nastolatków/młodych dorosłych (AYA) w wieku 15-39 lat (6). Przewiduje się, że u 10 617 osób z AYA zostanie zdiagnozowany guz mózgu lub OUN, co spowoduje 434 zgony w tym roku w USA (6). Tendencje w guzach OUN gwałtownie wzrosły od 1989 roku dla osób AYA z historią raka, które wydawały się „pokonać szanse”, tylko po to, by po latach remisji doszło do nawrotu raka obejmującego OUN; najczęstszymi nowotworami u osób z AYA są - czerniak, białaczka i mięsaki (7). Ta grupa osób zasługuje na szczególną troskę.

U mężczyzn i kobiet poniżej 20 roku życia pierwotne i wtórne nowotwory OUN i rdzeniowego układu nerwowego (SNS) są najczęstszą przyczyną zgonów z powodu nowotworów, a w grupie wiekowej 20-39 lat pierwszą przyczyną nowotworów- zgonów związanych z rakiem u mężczyzn i piątej przyczyny zgonów związanych z rakiem u kobiet. Częstość występowania i histologia typów raka różnią się w zależności od wieku badanych ( ).

Krytycznym elementem w projektowaniu środka, który przekroczy ochronną barierę krew-mózg (BBB), jest to, że środek musi być łatwo transportowany wewnątrzmózgowo, nie powoduje miejscowego podrażnienia/neurotoksyczności i nie jest ponownie wprowadzany do krążenia ogólnego. Po podaniu dożylnym DM-CHOC-PEN łatwo przenika przez BBB, nie jest substratem dla transportera białka P-glikoproteiny (P-gp) i wykazuje działanie przeciwnowotworowe w guzach OUN (4). Skuteczny transport DM-CHOC-PEN do guzów OUN u dorosłych bez neurotoksycznych zmian behawioralnych i towarzyszących zdarzeń przemawia za stosowaniem leku u dzieci z guzami OUN w wieku, w którym rozwój i dojrzewanie mózgu są nadal bardzo aktywne z labilnością poznawczą. Obserwowane odpowiedzi obserwowane u dorosłych z rakiem przerzutowym obejmującym OUN i móżdżek leczonych DM-CHOC-PEN (Tabela 1) mogą również wystąpić w rdzeniaku zarodkowym w AYA (7, 9). Tak więc unikalne właściwości leku i brak toksyczności odnotowane w badaniach z udziałem dorosłych zasługują na zaproponowane tu badanie fazy I u dzieci.

Szczegółowymi celami tego badania Fazy I będą:

1. Przeprowadzić badanie kliniczne fazy I z użyciem DM-CHOC-PEN w AYA, u których występują zaawansowane nowotwory z +/- ośrodkowym układem nerwowym, aby udokumentować toksyczność, określić dopuszczalną maksymalną tolerowaną dawkę (MTD) i określić działanie przeciwnowotworowe leku. Wszystkie dane będą przekazywane za pośrednictwem programu e-RAP. Zostanie to osiągnięte za pośrednictwem IND - 68.876.
2. Badanie profili farmakokinetycznych/dynamicznych DM-CHOC-PEN i metabolitów w AYA z zaawansowanymi nowotworami obejmującymi ośrodkowy układ nerwowy.
3. Przeanalizuj dane i przygotuj badanie kliniczne fazy II u pacjentów z AYA do oceny przez FDA.