En fase I-forsøk med DM-CHOC-PEN hos ungdom og unge voksne (AYA) med avansert kreft

Hovedmålet med denne kliniske fase I pediatrisk onkologistudien vil være å evaluere sikkerheten og bruken av 4-demetyl-4-kolesteryloksykarbonylpenklomedin (DM-CHOC-PEN), som antikreftterapi for AYA med avansert kreft +/- sentralnervesystemet ( CNS) involvering.

DM-CHOC-PEN er et polyklorert pyridinkolesteryloksykarbonat som krysser blod-hjernebarrieren (BBB), akkumuleres i CNS-tumorvev hos mennesker og har produsert objektive responser, med akseptable/reversible levertoksisiteter (hos pasienter med tidligere leversykdom) og ingen bevis av hematologiske, renale, nevrotoksisiteter med forbedret livskvalitet og total overlevelse i fase I/II kliniske studier for voksne - IND - 68 876 (1-6).

FDA støtter den foreslåtte fase I kliniske studien designet for å identifisere sikkerhet, toksisitet og en akseptabel MTD hos AYA-kreftpersoner nå som fase I-studien for voksne er fullført med akseptabel toksisitet og MTDer identifisert (2, 3, 5, 6).

Nesten 700 000 mennesker i USA lever med svulster som involverer CNS eller spinal nervesystem (SNS) svulster (6). Nesten 15 % av disse svulstene involverer ungdom/unge voksne (AYA), i alderen 15-39 år (6). Det er spådd at 10 617 AYA-individer vil bli diagnostisert med hjerne- eller CNS-svulster som resulterer i 434 dødsfall i år i USA (6). Trender i CNS-svulster har økt kraftig siden 1989 for AYA-individer med en historie med kreft, som så ut til å ha "slått oddsen", bare for å få en gjentakelse fra kreft som involverer CNS etter år med remisjon; de vanligste krefttypene hos AYA-individer er - melanom, leukemi og sarkomer (7). Denne gruppen av individer fortjener spesiell omsorg.

For mannlige og kvinnelige individer <20 år er primære hjerne- og sekundære kreftformer i CNS og spinalnervesystemet (SNS) de vanligste dødsårsakene av kreft og i aldersgruppen 20-39 år den første årsaken til kreft. relaterte dødsfall hos menn og den femte årsaken til kreftrelaterte dødsfall hos kvinner. Forekomsten og histologien til krefttyper varierer i henhold til pasientens alder ( ).

En kritisk komponent i utformingen av et middel som skal krysse den beskyttende blodhjernebarrieren (BBB) ​​er at midlet lett må transporteres intracerebralt, ikke produserer lokal irritasjon/nevrotoksisitet og ikke resirkuleres tilbake til den generelle sirkulasjonen. Etter IV-administrasjon trenger DM-CHOC-PEN lett gjennom BBB, er ikke et substrat for transportørproteinet P-glykoprotein (P-gp) og har vist antikreftaktivitet i CNS-svulster (4). Den effektive transporten av DM-CHOC-PEN inn i CNS-svulster hos voksne uten nevrotoksiske atferdsendringer og tilknyttede hendelser støtter stoffets bruk hos barn med CNS-svulster i en alder der hjerneutvikling og modning fortsatt er svært aktiv med kognitiv labilitet. De observerte responsene notert hos voksne med metastaserende kreftformer som involverer CNS og lillehjernen behandlet med DM-CHOC-PEN (tabell 1) kan også forekomme ved medulloblastom i AYA (7, 9). Medikamentets unike egenskaper og mangel på toksisitet som ble notert i voksenstudiene fortjener derfor fase I-studien som er foreslått her på barn.

De spesifikke målene for denne fase I-studien vil være å:

1. Gjennomfør en fase I klinisk studie med DM-CHOC-PEN i AYA som har avanserte kreftformer med +/- sentralnervesystemet for å dokumentere toksisiteter, definere en akseptabel maksimal tolerert dose (MTD) og identifisere antikreftaktivitet for stoffet. Alle data vil bli kommunisert gjennom et e-RAP-program. Dette vil bli oppnådd gjennom IND - 68.876.
2. Studerer de farmakokinetiske/dynamiske profilene til DM-CHOC-PEN og metabolitter i AYA med avanserte kreftformer som involverer sentralnervesystemet.
3. Analyser data og klargjør en fase II klinisk studie i AYA-emner for FDA-gjennomgang.