Uno studio di fase I di DM-CHOC-PEN in soggetti adolescenti e giovani adulti (AYA) con tumori avanzati

L'obiettivo principale di questo studio clinico oncologico pediatrico di fase I sarà valutare la sicurezza e l'uso della 4-demetil-4-colesterilossicarbonilpenclomedina (DM-CHOC-PEN), come terapia antitumorale per AYA con carcinoma avanzato +/- del sistema nervoso centrale ( coinvolgimento del SNC).

DM-CHOC-PEN è un colesterilossicarbonato di piridina policlorurato che attraversa la barriera ematoencefalica (BBB), si accumula nel tessuto tumorale del SNC nell'uomo e ha prodotto risposte obiettive, con tossicità epatiche accettabili/reversibili (in pazienti con precedente malattia epatica) e nessuna evidenza di tossicità ematologiche, renali, neurotossiche con miglioramento della qualità della vita e della sopravvivenza globale negli studi clinici di Fase I/II su adulti - IND - 68.876 (1-6).

La FDA sostiene lo studio clinico di fase I proposto, progettato per identificare la sicurezza, le tossicità e un MTD accettabile nei soggetti affetti da cancro AYA, ora che lo studio di fase I per adulti è stato completato con tossicità accettabile e MTD identificati (2, 3, 5, 6).

Quasi 700.000 persone negli Stati Uniti convivono con tumori che coinvolgono il SNC o tumori del sistema nervoso spinale (SNS) (6). Quasi il 15% di questi tumori coinvolge la popolazione di adolescenti/giovani adulti (AYA), di età compresa tra 15 e 39 anni (6). Si prevede che a 10.617 individui AYA verrà diagnosticato un tumore al cervello o al sistema nervoso centrale, con conseguenti 434 decessi quest'anno negli Stati Uniti (6). Le tendenze nei tumori del SNC sono notevolmente aumentate dal 1989 per gli individui AYA con una storia di cancro, che sembravano aver "battuto le probabilità", solo per avere una ricomparsa del cancro che coinvolge il SNC dopo anni di remissione; i tipi più comuni di cancro negli individui AYA sono: melanoma, leucemia e sarcomi (7). Questo gruppo di individui merita un'attenzione speciale.

Per gli individui di sesso maschile e femminile di età inferiore ai 20 anni, i tumori cerebrali primari e secondari del SNC e del sistema nervoso spinale (SNS) sono le cause più comuni di morte per cancro e nella fascia di età compresa tra 20 e 39 anni la prima causa di cancro- decessi correlati nei maschi e la quinta causa di decessi correlati al cancro nelle femmine. L'incidenza e l'istologia dei tipi di cancro variano a seconda dell'età del soggetto ( ).

Un componente fondamentale nella progettazione di un agente che attraverserà la barriera ematoencefalica protettiva (BBB) ​​è che l'agente deve essere prontamente trasportato a livello intracerebrale, non produce irritazione/neurotossicità locale e non viene riciclato nuovamente nella circolazione generale. Dopo la somministrazione EV, DM-CHOC-PEN penetra prontamente nel BBB, non è un substrato per la proteina trasportatrice P-glicoproteina (P-gp) e ha mostrato attività antitumorale nei tumori del SNC (4). Il trasporto efficace di DM-CHOC-PEN nei tumori del SNC negli adulti senza alterazioni comportamentali neurotossiche ed eventi associati supporta l'uso del farmaco nei bambini con tumori del SNC in un'età in cui lo sviluppo e la maturazione del cervello sono ancora molto attivi con labilità cognitiva. Le risposte osservate osservate negli adulti con tumori metastatici che coinvolgono il SNC e il cervelletto trattati con DM-CHOC-PEN (Tabella 1) possono verificarsi anche nel medulloblastoma in AYA (7, 9). Pertanto, le proprietà uniche del farmaco e la mancanza di tossicità osservate negli studi sugli adulti meritano lo studio di fase I qui proposto nei bambini.

Gli obiettivi specifici di questo studio di Fase I saranno:

1. Condurre una sperimentazione clinica di fase I con DM-CHOC-PEN in AYA con tumori avanzati con +/- il sistema nervoso centrale per documentare le tossicità, definire una dose massima tollerata (MTD) accettabile e identificare l'attività antitumorale del farmaco. Tutti i dati saranno comunicati attraverso un programma e-RAP. Ciò avverrà tramite IND - 68.876.
2. Studio dei profili farmacocinetico/dinamico di DM-CHOC-PEN e dei metaboliti negli AYA con tumori avanzati che coinvolgono il sistema nervoso centrale.
3. Analizza i dati e prepara uno studio clinico di fase II su soggetti AYA per la revisione della FDA.