Zkouška fáze I DM-CHOC-PEN u dospívajících a mladých dospělých (AYA) subjektů s pokročilými rakovinami

Primárním cílem této fáze I klinické klinické studie dětské onkologie bude vyhodnotit bezpečnost a použití 4-demethyl-4-cholesteryloxykarbonylpenklomedinu (DM-CHOC-PEN), jako protinádorové léčby AYA s pokročilým karcinomem +/- centrálního nervového systému ( postižení CNS).

DM-CHOC-PEN je polychlorovaný pyridin cholesteryloxykarbonát, který prochází hematoencefalickou bariérou (BBB), akumuluje se v nádorové tkáni CNS u lidí a vyvolává objektivní odpovědi s přijatelnou/reverzibilní jaterní toxicitou (u pacientů s předchozím onemocněním jater) a bez důkazů hematologických, renálních, neurotoxicity se zlepšenou kvalitou života a celkovým přežitím v klinických studiích fáze I/II u dospělých – IND – 68 876 (1-6).

FDA podporuje navrhovanou klinickou studii fáze I navrženou tak, aby identifikovala bezpečnost, toxicitu a přijatelnou MTD u subjektů s rakovinou AYA nyní, když byla dokončena studie fáze I pro dospělé s přijatelnou toxicitou a zjištěnými MTD (2, 3, 5, 6).

Téměř 700 000 lidí v USA žije s nádory postihujícími CNS nebo spinální nervový systém (SNS) (6). Téměř 15 % těchto nádorů zahrnuje populaci dospívajících/mladých dospělých (AYA) ve věku 15–39 let (6). Předpokládá se, že u 10 617 jedinců s AYA bude diagnostikován nádor mozku nebo CNS, což bude mít v tomto roce v USA za následek 434 úmrtí (6). Trendy v nádorech CNS se od roku 1989 prudce zvýšily u jedinců s AYA s rakovinou v anamnéze, u kterých se zdálo, že „překonali šance“, ale po letech remise se znovu objevila rakovina postihující CNS; nejčastější typy rakoviny u jedinců s AYA jsou - melanom, leukémie a sarkomy (7). Tato skupina jedinců si zaslouží zvláštní péči.

U mužů a žen mladších 20 let jsou primární mozkové a sekundární rakoviny CNS a míšního nervového systému (SNS) nejčastější příčinou úmrtí na rakovinu a ve věkové skupině 20–39 let jsou první příčinou rakoviny – související úmrtí u mužů a pátá příčina úmrtí souvisejících s rakovinou u žen. Výskyt a histologie typů rakoviny se liší podle věku subjektu ( ).

Kritickým prvkem při navrhování činidla, které projde ochrannou hematoencefalickou bariérou (BBB), je to, že činidlo musí být snadno transportováno intracerebrálně, nevyvolává místní podráždění/neurotoxicitu a není recyklováno zpět do celkového oběhu. Po IV podání DM-CHOC-PEN snadno proniká do BBB, není substrátem pro transportní protein P-glykoprotein (P-gp) a vykazuje protirakovinnou aktivitu u nádorů CNS (4). Efektivní transport DM-CHOC-PEN do nádorů CNS u dospělých bez neurotoxických změn chování a souvisejících příhod podporuje použití léku u dětí s nádory CNS ve věku, kdy vývoj a zrání mozku je stále velmi aktivní s kognitivní labilitou. Pozorované odpovědi zaznamenané u dospělých s metastatickými karcinomy postihujícími CNS a cerebellum léčených DM-CHOC-PEN (tabulka 1) se mohou vyskytnout také u meduloblastomu v AYA (7, 9). Jedinečné vlastnosti léku a nedostatek toxicity zaznamenaný ve studiích pro dospělé si tedy zaslouží studii fáze I, která je zde navržena u dětí.

Konkrétní cíle této studie fáze I budou:

1. Proveďte klinickou studii fáze I s DM-CHOC-PEN v AYA, které mají pokročilé rakoviny s +/- centrálního nervového systému, abyste zdokumentovali toxicitu, definovali přijatelnou maximální tolerovanou dávku (MTD) a identifikovali protirakovinnou aktivitu léku. Všechna data budou sdělována prostřednictvím programu e-RAP. Toho bude dosaženo prostřednictvím IND - 68 876.
2. Studium farmakokinetických/dynamických profilů DM-CHOC-PEN a metabolitů v AYA s pokročilými rakovinami postihujícími centrální nervový systém.
3. Analyzujte data a připravte klinickou studii fáze II u subjektů AYA pro kontrolu FDA.