利妥昔单抗和 LMP 特异性 T 细胞治疗 EBV 阳性、CD20 阳性移植后淋巴增生性疾病的小儿实体器官受体
2023年11月20日 更新者：Children's Oncology Group
利妥昔单抗 (RTX) 和第三方潜伏膜蛋白 (LMP) 特异性细胞毒性 T 淋巴细胞 (LMP-TC) 在患有 EBV 阳性 CD20 阳性移植后淋巴组织增生性疾病 (PTLD) 的小儿实体器官受体 (SOT) 中的初步研究)
该试验性 II 期试验研究了利妥昔单抗和潜伏膜蛋白 (LMP) 特异性 T 细胞在治疗患有 Epstein-Barr 病毒阳性、分化簇 (CD)20 阳性的移植后淋巴组织增生性疾病的儿科实体器官受者方面的效果.
利妥昔单抗是一种单克隆抗体，可能会干扰癌细胞的生长和扩散能力。
LMP 特异性 T 细胞是一种特殊的免疫系统细胞，经过训练可以识别在移植后淋巴组织增生性疾病肿瘤细胞上发现的蛋白质，如果它们感染了 Epstein-Barr 病毒。
与单独使用利妥昔单抗相比，给予利妥昔单抗和 LMP 特异性 T 细胞治疗患有移植后淋巴组织增生性疾病的儿科器官受者可能效果更好。
研究概览
地位
主动，不招人
条件
详细说明
主要目标：
I. 确定用新型 T 细胞治疗儿童和年轻成人实体器官移植受者新诊断、复发或难治性 EB 病毒 (EBV) 阳性 CD20 阳性移植后淋巴组织增生性疾病 (PTLD) 的可行性治疗性、同种异体 LMP1/LMP2 特异性细胞毒性 T 淋巴细胞（第三方潜伏膜蛋白 [(LMP]-)] 特异性 T 细胞），在合作组环境中。
次要目标：
I. 确定可获得来自第三方 LMP 特异性 T 细胞库的合适 LMP 特异性 T 细胞产品的合格患者的百分比。
二。 评估实体器官移植 (SOT) 后新诊断或复发的 EBV 阳性 CD20 阳性 PTLD 儿童和年轻人对三剂利妥昔单抗 (RTX) 作为单一药物的反应率 (RR)。
三、 评估新诊断、难治性或复发性 EBV 阳性 CD20 阳性 PTLD 的儿童和年轻人在用 RTX 和/或 LMP 特异性 T 细胞治疗 SOT 后的 2 年无事件生存期 (EFS)。
四、 评估新诊断、难治性或复发性 EBV 阳性 CD20 阳性 PTLD 的儿童和年轻人在用 RTX 和/或 LMP 特异性 T 细胞治疗 SOT 后的总生存期 (OS)。
V. 估计新诊断（对 RTX1 病程没有完全反应）、难治性和复发性 EBV 阳性 CD20 阳性 PTLD 儿童和年轻人对 LMP 特异性 T 细胞的 RR。
六。 评估新诊断、难治性或复发性 EBV 阳性 CD20 阳性 PTLD 的儿童和年轻人在用 RTX 和/或 LMP 特异性 T 细胞治疗 SOT 后的无进展生存期 (PFS)。
七。 描述在使用 RTX 和/或 LMP 特异性 T 细胞进行 SOT 治疗后，第三方 LMP 特异性 T 细胞对新诊断、难治性或复发性 EBV 阳性 CD20 阳性 PTLD 儿童和年轻人的毒性。
八。 验证 EBV 病毒血症的缺失与 RR、EFS 和 OS 相关。
探索目标：
I. 确定第三方 LMP 特异性 T 细胞是否促进 EBV 特异性 T 细胞的自体免疫重建。
二。 确定 EBV 病毒血症是否与体内 EBV 特异性 T 细胞的增加呈负相关。
三、 确定血浆细胞因子谱和细胞因子随时间的变化是否与治疗反应或毒性相关（例如 细胞因子释放综合征）。
大纲：
诱导（队列 A 和 B）：患者在第 1、8、15 天静脉内（IV）接受利妥昔单抗或生物仿制药。 在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，循环持续长达 21 天。
患者被分配到 2 个臂中的 1 个。
ARM I（RTX，队列 A）：诱导后达到完全缓解 (CR) 的新诊断 PTLD 患者接受额外的利妥昔单抗或生物仿制药作为诱导。
ARM II（LMP-TC，队列 A、B、C）：未达到诱导 CR 的新诊断 PTLD 患者，诱导后所有复发患者，以及所有在 90 天内接受利妥昔单抗或生物仿制药治疗的难治性疾病患者根据机构指南，在第 0 天和第 7 天接受同种异体 LMP1/LMP2 特异性细胞毒性 T 淋巴细胞静脉注射 1-2 分钟。在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，循环持续长达 42 天。 在同种异体 LMP1/LMP2 特异性细胞毒性 T 淋巴细胞的第一个周期后出现 PR 或 SD 的患者接受额外疗程。
完成研究治疗后，患者将在第 1、2、3、6、9 和 12 个月时接受随访。
研究类型
介入性
注册 (实际的)
18
阶段
- 阶段2
联系人和位置
本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。
学习地点
-
-
Alabama
-
Birmingham、Alabama、美国、35233
- Children's Hospital of Alabama
-
-
Arizona
-
Phoenix、Arizona、美国、85016
- Phoenix Childrens Hospital
-
-
California
-
Loma Linda、California、美国、92354
- Loma Linda University Medical Center
-
Los Angeles、California、美国、90027
- Children's Hospital Los Angeles
-
Los Angeles、California、美国、90095
- Mattel Children's Hospital UCLA
-
Palo Alto、California、美国、94304
- Lucile Packard Children's Hospital Stanford University
-
San Francisco、California、美国、94158
- UCSF Medical Center-Mission Bay
-
-
Colorado
-
Aurora、Colorado、美国、80045
- Children's Hospital Colorado
-
-
District of Columbia
-
Washington、District of Columbia、美国、20010
- Children's National Medical Center
-
-
Florida
-
Gainesville、Florida、美国、32610
- University of Florida Health Science Center - Gainesville
-
Miami、Florida、美国、33136
- University of Miami Miller School of Medicine-Sylvester Cancer Center
-
-
Georgia
-
Atlanta、Georgia、美国、30322
- Children's Healthcare of Atlanta - Egleston
-
-
Indiana
-
Indianapolis、Indiana、美国、46202
- Riley Hospital for Children
-
-
Iowa
-
Iowa City、Iowa、美国、52242
- University of Iowa/Holden Comprehensive Cancer Center
-
-
Maryland
-
Baltimore、Maryland、美国、21287
- Johns Hopkins University/Sidney Kimmel Cancer Center
-
-
Michigan
-
Ann Arbor、Michigan、美国、48109
- C S Mott Children's Hospital
-
-
Minnesota
-
Minneapolis、Minnesota、美国、55455
- University of Minnesota/Masonic Cancer Center
-
Rochester、Minnesota、美国、55905
- Mayo Clinic in Rochester
-
-
Mississippi
-
Jackson、Mississippi、美国、39216
- University of Mississippi Medical Center
-
-
Missouri
-
Kansas City、Missouri、美国、64108
- Children's Mercy Hospitals and Clinics
-
Saint Louis、Missouri、美国、63110
- Washington University School of Medicine
-
-
Nebraska
-
Omaha、Nebraska、美国、68198
- University Of Nebraska Medical Center
-
-
New Jersey
-
Hackensack、New Jersey、美国、07601
- Hackensack University Medical Center
-
-
New York
-
New York、New York、美国、10032
- NYP/Columbia University Medical Center/Herbert Irving Comprehensive Cancer Center
-
Rochester、New York、美国、14642
- University of Rochester
-
-
North Carolina
-
Chapel Hill、North Carolina、美国、27599
- UNC Lineberger Comprehensive Cancer Center
-
Durham、North Carolina、美国、27710
- Duke University Medical Center
-
-
Ohio
-
Cincinnati、Ohio、美国、45229
- Cincinnati Children's Hospital Medical Center
-
Cleveland、Ohio、美国、44195
- Cleveland Clinic Foundation
-
-
Oklahoma
-
Oklahoma City、Oklahoma、美国、73104
- University of Oklahoma Health Sciences Center
-
-
Pennsylvania
-
Philadelphia、Pennsylvania、美国、19104
- Children's Hospital of Philadelphia
-
Pittsburgh、Pennsylvania、美国、15224
- Children's Hospital of Pittsburgh of UPMC
-
-
Tennessee
-
Nashville、Tennessee、美国、37232
- Vanderbilt University/Ingram Cancer Center
-
-
Texas
-
Dallas、Texas、美国、75390
- UT Southwestern/Simmons Cancer Center-Dallas
-
Houston、Texas、美国、77030
- Baylor College of Medicine/Dan L Duncan Comprehensive Cancer Center
-
-
Utah
-
Salt Lake City、Utah、美国、84113
- Primary Children's Hospital
-
-
Washington
-
Seattle、Washington、美国、98105
- Seattle Children's Hospital
-
-
Wisconsin
-
Milwaukee、Wisconsin、美国、53226
- Children's Hospital of Wisconsin
-
-
参与标准
研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。
资格标准
适合学习的年龄
不超过 29年 (孩子、成人)
接受健康志愿者
不
描述
纳入标准：
- 患者必须有实体器官移植史
患者必须使用世界卫生组织 (WHO) 分类进行活检证实新诊断、复发或难治性多态性或单态性 PTLD，即：
- CD20阳性
- Epstein-Barr 病毒早期核糖核酸 (RNA) (EBER) 原位杂交（首选）和/或 LMP 免疫过氧化物酶染色呈 EBV 阳性
在研究开始时必须存在可通过影像学或系列内窥镜活检评估的疾病。
- 注：可测节点的LDi（最长直径）必须大于1.5cm；可测量的结外病灶的 LDi 应大于 1.0 cm；所有肿瘤测量值必须以毫米（或厘米的小数部分）为单位记录
- 患者必须被认为对减少免疫抑制（减少 50% 或更多）至少 1 周具有医学难治性，或者在病历中必须有文件证明减少免疫抑制将与不可接受的排斥风险相关
患者的体能状态必须对应于东部肿瘤协作组 (ECOG) 评分为 0 或 1
- 16 岁以上的患者使用 Karnofsky，16 岁以下的患者使用 Lansky
- 患者的预期寿命必须 >= 8 周
- 在进入本研究之前，患者必须已从所有先前化学疗法、免疫疗法或放射疗法的急性毒性作用中完全康复
- 骨髓抑制化疗：不得在进入本研究后 2 周内接受过
- 队列 A 和 B：患者不得在进入本研究后的 90 天内接受过抗 CD20 单克隆抗体治疗
- 队列 C：患者必须在研究登记前的最后 90 天内接受过至少 3 次每周 375 mg/m^2 的利妥昔单抗
- 以前不得对任何可测量疾病部位接受过任何辐射
- 之前不得接受过任何干细胞移植
- 不得在进入本研究后 30 天内接受过研究性治疗
- 在进入本研究后的 90 天内不得接受过 EBV 或 LMP 特异性 T 细胞
- 进入本研究后 28 天内不得接受阿仑单抗或其他抗 T 细胞抗体治疗
- 队列 C：可以进行 HLA 分型，并将在注册时提交。
排除标准：
- 伯基特形态学
中枢神经系统 (CNS) 受累； CNS状态必须通过腰椎穿刺确认
- 注意：腰椎穿刺可在诊断时进行，无需重复，除非神经系统状态发生变化或在研究开始前 14 天以上进行
骨髓受累 (> 25%)
- 注意：骨髓抽吸/活检可在诊断时进行，无需重复，除非外周血细胞计数发生变化或在进入研究前 14 天以上进行
暴发性 PTLD 定义为：发热 > 38 摄氏度 (C)、低血压和多器官受累/衰竭的证据，包括以下两项或多项：
- 骨髓（包括没有任何可检测到的 B 细胞增殖的全血细胞减少症）
- 肝脏（凝血病、转氨酶和/或高胆红素血症）
- 肺（伴或不伴胸腔积液的间质性肺炎）
- 消化道出血
- 任何记录在案的供体来源的 PTLD
- 乙型或丙型肝炎血清学与过去或当前感染一致，因为利妥昔单抗有重新激活的风险
- EBV 以外的严重和/或有症状的难治性并发感染
- 孕妇不符合资格，因为没有关于人类胎儿或致畸毒性的可用信息
- 哺乳期女性不符合资格，除非她们同意不母乳喂养婴儿
- 除非获得阴性妊娠试验结果，否则有生育能力的女性患者不符合资格
- 具有生殖潜力的性活跃患者不符合条件，除非他们同意在参与研究期间和完成研究治疗后的 12 个月内使用有效的避孕方法。
- 所有患者和/或其父母或法定监护人必须签署书面知情同意书
- 必须满足所有机构、食品和药物管理局 (FDA) 和国家癌症研究所 (NCI) 对人体研究的要求
学习计划
本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：非随机化
- 介入模型：并行分配
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
|---|---|
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实验性的：第一臂 (RTX)
在诱导后获得完全缓解 (CR) 的新诊断 PTLD 患者接受额外的利妥昔单抗或生物仿制药作为诱导。
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鉴于IV
其他名称：
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实验性的：第二臂 (LMP-TC)
未达到诱导 CR 的新诊断 PTLD 患者、所有诱导后复发患者、以及所有根据机构指南在 90 天内接受利妥昔单抗或生物仿制药治疗的难治性疾病患者，接受同种异体 LMP1/LMP2 特异性细胞毒性 T 淋巴细胞IV 在第 0 天和第 7 天超过 1-2 分钟。在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，循环最多持续 42 天。
在同种异体 LMP1/LMP2 特异性细胞毒性 T 淋巴细胞的第一个周期后出现 PR 或 SD 的患者接受额外的周期。
|
鉴于IV
其他名称：
鉴于IV
|
研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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分配到手臂潜伏膜蛋白特异性 T 细胞 (LMP-TC) 且 LMP 特异性 T 细胞产品匹配成功、在预期开始日期后两周内接受治疗并每周接受一次剂量的患者百分比
大体时间：第一个 LMP-TC 周期的第 8 天（周期 = 42 天）
|
分配到 Arm LMP-TC 的患者百分比，他们拥有合适的 LMP 特异性 T 细胞产品，在预期开始日期的两周内接受治疗，并在合作的多机构环境中接受每周一次的剂量。
计划进行统计分析，但由于提早停止应计并且未达到分析所需的样本量而未执行。
|
第一个 LMP-TC 周期的第 8 天（周期 = 42 天）
|
次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
|
成功匹配来自第三方 LMP 特异性 T 细胞库的潜伏膜蛋白 (LMP) 特异性 T 细胞产品的患者百分比
大体时间：第一个 LMP-TC 周期的第 1 天（周期 = 42 天）
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将使用精确的单侧二项式 95% 置信区间进行评估，以获得实际比率的下限。
|
第一个 LMP-TC 周期的第 1 天（周期 = 42 天）
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无进展生存期
大体时间：首次出现进展或死亡（事件）或失访或生存至分析日期（非事件）的时间，从最后一位患者入组后 12 个月评估
|
将使用 Kaplan-Meier 估计对所有患者进行评估，并针对每个队列分别进行评估。
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首次出现进展或死亡（事件）或失访或生存至分析日期（非事件）的时间，从最后一位患者入组后 12 个月评估
|
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无事件生存 (EFS)
大体时间：首次出现进展或死亡（事件）或失访或生存至分析日期（非事件）的时间，从最后一位患者入组后 12 个月评估
|
将使用 Kaplan-Meier 估计对所有患者进行评估，并针对每个队列分别进行评估。
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首次出现进展或死亡（事件）或失访或生存至分析日期（非事件）的时间，从最后一位患者入组后 12 个月评估
|
|
总生存期（OS）
大体时间：首次出现进展或死亡（事件）或失访或生存至分析日期（非事件）的时间，从最后一位患者入组后 12 个月评估
|
将使用 Kaplan-Meier 估计对所有患者进行评估，并针对每个队列分别进行评估。
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首次出现进展或死亡（事件）或失访或生存至分析日期（非事件）的时间，从最后一位患者入组后 12 个月评估
|
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对利妥昔单抗的反应率 (RR)
大体时间：直到第 3 周
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将使用精确的双侧二项式 95% 置信区间进行评估，以获得响应率的估计值。
将仅在队列 A 和队列 B 中进行评估（合并和单独）。
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直到第 3 周
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|
对 LMP 特异性 T 细胞的反应率 (RR)
大体时间：直到第 6 周
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将使用精确的双侧二项式 95% 置信区间进行评估，以获得响应率的估计值。
将在所有队列中进行合并评估，并在每个队列中单独进行评估。
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直到第 6 周
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没有 EB 病毒血症
大体时间：长达 12 个月
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将与反应率 (RR)、无事件生存期 (EFS) 和总生存期 (OS) 相关。
使用 EFS 和 OS 的对数秩检验和比例的精确条件检验（Fisher 的 RR 精确检验，适用于按队列组合和分层的所有患者。
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长达 12 个月
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不良事件发生率
大体时间：长达 12 个月
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将由美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准 5.0 版进行评估。
将使用描述性统计来描述毒性。
毒性监测和分析将基于“已治疗”进行。
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长达 12 个月
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合作者和调查者
在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。
调查人员
- 首席研究员：Birte Wistinghausen、Children's Oncology Group
研究记录日期
这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。
研究主要日期
学习开始 (实际的)
2017年3月22日
初级完成 (实际的)
2021年3月31日
研究完成 (估计的)
2024年9月22日
研究注册日期
首次提交
2016年9月6日
首先提交符合 QC 标准的
2016年9月9日
首次发布 (估计的)
2016年9月15日
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
2023年11月22日
上次提交的符合 QC 标准的更新
2023年11月20日
最后验证
2023年11月1日
更多信息
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