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Ipilimumab 和 Nivolumab 的免疫疗法是否先于 Encorafenib 和 Binimetinib 的靶向治疗 (EBIN)

2025年7月30日 更新者：European Organisation for Research and Treatment of Cancer - EORTC

在具有 BRAF V600 突变的不可切除或转移性黑色素瘤患者中联合靶向治疗（Encorafenib 和 Binimetinib）然后联合免疫治疗（Ipilimumab 和 Nivolumab）与立即联合免疫治疗：一项 EORTC 随机 II 期研究 (EBIN)

这是一项多中心、双臂开放标签、随机比较 II 期研究。 该试验的目的是前瞻性地评估 encorafenib + binimetinib 诱导期为 12 周的序贯方法，然后是纳武单抗 + ipilimumab 联合免疫疗法与 BRAF V600 突变患者的单独联合免疫疗法 nivolumab + ipilimumab 相比是否改善无进展生存期-阳性不可切除或转移性黑色素瘤。

研究概览

地位

主动，不招人

条件

干预/治疗

研究类型

介入性

注册 (实际的)

271

阶段

  • 阶段2

联系人和位置

本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。

学习地点

  • 丹麦
      • Herlev、丹麦
        • University Hospitals Copenhagen - Herlev Hospital - University Copenhagen
      • Odense、丹麦
        • Odense University Hospital
  • 德国
      • Heidelberg、德国
        • Universitaetsklinikum Heidelberg
      • Mainz、德国
        • Univ. Mainz - Universitaetsmedizin der Johannes Gutenberg Universitaet Mainz-University Medical Center
      • Wuerzburg、德国
        • Universitaetsklinikum Wuerzburg
  • 意大利
      • Bergamo、意大利
        • Azienda Ospedaliera Papa Giovanni XXIII
      • Napoli、意大利
        • Istituto Nazionale Tumori IRCCS "Fondazione G. Pascale"
      • Padova、意大利
        • IRCCS - Istituto Oncologico Veneto
      • Roma、意大利
        • IRCCS-Regina Elena National Cancer Center
      • Siena、意大利
        • Universita Degli Studi Di Siena -Policlinico "le Scotte"
      • Turin、意大利
        • Azienda Ospedaliera Città della Salute e della Scienza di Torino
      • Udine、意大利
        • Azienda Ospedaliero-Universitaria "Santa Maria della Misericordia" di Udine
  • 法国
      • Amiens、法国
        • CHU Amiens - Hopital Sud
      • Besançon、法国
        • CHRU de Besancon - Hopital Jean Minjoz
      • Bordeaux、法国
        • CHU de Bordeaux - Groupe Hospitalier Saint-André - Hopital Saint-Andre
      • Clermont-Ferrand、法国
        • Centre Jean Perrin
      • Dijon、法国
        • CHU de Dijon - Centre Georges-Francois-Leclerc
      • Grenoble、法国
        • CHU de Grenoble - La Tronche - Hôpital A. Michallon
      • Lille、法国
        • CHRU de Lille
      • Lyon、法国
        • Centre Leon Berard
      • Lyon、法国
        • Centre Hospitalier Lyon Sud
      • Marseille、法国
        • Assistance Publique - Hopitaux de Marseille - Hôpital de La Timone (APHM)
      • Nice、法国
        • CHU de Nice - Hôpital de l'Archet
      • Paris、法国
        • CHU Ambroise Pare
      • Paris、法国
        • Assitance Publique - Hopitaux de Paris - Hopital Saint-Louis
      • Pau、法国
        • Centre Hospitalier de Pau
      • Saint Priest en Jarez、法国
        • CHU de Saint-Étienne - Hôpital Nord
      • Tours、法国
        • CHU de TOURS - HOPITAL TROUSSEAU
      • Villejuif、法国
        • Gustave Roussy
  • 波兰
      • Warsaw、波兰
        • Maria Sklodowska-Curie Memorial Cancer Centre
  • 芬兰
      • Helsinki、芬兰
        • Helsinki University Central Hospital - Dept of Oncology
      • Tampere、芬兰
        • Tampere University Hospital
  • 英国
      • Glasgow、英国
        • NHS Greater Glasgow and Clyde - Beatson West of Scotland Cancer Centre - Gartnavel General Hospital
      • Middlesex、英国
        • East & North Hertfordshire NHS Trust - East and North Hertfordshire NHS Trust - Mount Vernon Hospital
  • 荷兰
      • Amsterdam、荷兰
        • The Netherlands Cancer Institute-Antoni Van Leeuwenhoekziekenhuis
  • 西班牙
      • Badalona、西班牙
        • Institut Catala d'Oncologia - ICO Badalona - Hospital Germans Trias i Pujol (Institut Catala D'Oncologia)
      • Barcelona、西班牙
        • Vall d'Hebron Institut d'Oncologia
      • Barcelona、西班牙
        • Hospital Clinic Universitari de Barcelona

参与标准

研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。

资格标准

适合学习的年龄

14年 及以上 (成人、年长者)

接受健康志愿者

不

描述

纳入标准：

  • 经组织学或细胞学证实的不可切除的 III 期或 IV 期皮肤或粘膜黑色素瘤
  • 根据当地评估，入组前肿瘤组织中存在 BRAF V600E 或 V600K 突变
  • 必须提供来自不可切除或转移的疾病部位的肿瘤组织用于生物标志物分析。 如果在随机分组前最多 3 个月获得并且患者此后未接受治疗，则这可以是存档样本。
  • 根据 RECIST 1.1 标准的可测量疾病，在随机分组前 28 天内通过胸部/腹部/骨盆 CT 和脑部 CT/MRI 的计算机断层扫描 (CT) 或磁共振成像 (MRI)
  • ≥ 18 岁的患者
  • 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态 (PS) 0 或 1
  • 患者必须能够吞咽并保留口服药片
  • 随机分组前 14 天内有足够的器官功能
  • 甲状腺功能亢进症或甲状腺功能减退症但激素替代治疗稳定的患者可以包括在内。
  • 足够的心脏功能

排除标准：

  • 葡萄膜黑色素瘤
  • 任何有症状的大脑或软脑膜疾病。 患有脑转移的受试者如果已接受局部治疗并且在治疗后至少 4 周内没有进展的磁共振成像 (MRI) 证据并且在研究药物首次给药前 28 天内完成治疗，则符合条件。 在研究药物给药前至少 2 周内，也必须不需要免疫抑制剂量的全身性皮质类固醇（> 10 毫克/天泼尼松当量）。
  • 先前对晚期疾病的任何治疗，包括使用抗程序性死亡受体 1 (PD-1)、抗程序性死亡 1 配体 1 (PD-L1)、抗 PD-L2、抗细胞毒性 T 淋巴细胞相关药物的治疗抗原4（抗CTLA-4）抗体、抗LAG-3、抗TIM-3、抗IDO等或BRAF或MEK抑制剂。
  • 对研究药物或任何赋形剂过敏的历史（请参阅研究者的手册，了解 binimetinib 和 encorafenib，以及了解 ipilimumab 和 nivolumab 的 SmPC）。
  • 如果在随机分组前至少 1 年完成且所有相关不良事件均恢复到 ≤ 1，则允许先前使用 IFN、抗 PD1、抗 PDL1 或抗 CTLA-4 或任何其他全身治疗进行黑色素瘤辅助治疗。
  • 同时给予 P-gp、葡萄糖醛酸化、CYP3A4 的强诱​​导剂和抑制剂（例如 利福平、利福布汀、卡马西平、苯妥英或圣约翰草 [金丝桃素])
  • 与口服抗凝剂（如华法林）同时服用治疗剂量的抗凝药
  • 在研究治疗首次给药前 30 天内接种活疫苗。 活疫苗的例子包括但不限于以下：麻疹、腮腺炎、风疹、水痘、黄热病、H1N1 流感、狂犬病、BCG 和伤寒疫苗。
  • 当前参与或使用其他研究药物进行治疗，或在研究治疗首次给药后 4 周内使用研究设备
  • Child-Pugh B/C 和有急性或慢性胰腺炎病史的患者
  • 活动性乙型肝炎（例如，HBsAg 反应性）或丙型肝炎（例如，检测到 HCV RNA [定性]）或人类免疫缺陷病毒 (HIV)（HIV-1/2 抗体）的已知病史或当前证据
  • 长期使用免疫抑制剂和/或全身性皮质类固醇或在研究治疗首次给药前的最后 15 天内使用过任何药物
  • 在过去 2 年中需要全身治疗的活动性自身免疫性疾病（即使用疾病调节剂、皮质类固醇或免疫抑制药物）。 替代疗法（即甲状腺素、胰岛素或生理性皮质类固醇替代疗法用于肾上腺或垂体功能不全等）不被视为全身治疗的一种形式，是允许的
  • 需要免疫抑制或专门治疗的自身免疫性副肿瘤综合征。 应给予特别注意，以便在登记时发现任何轻微的肌无力迹象；当症状提示肌无力时，将系统地检测乙酰胆碱受体抗体
  • 任何其他血液学或原发性实体瘤恶性肿瘤的病史，除非缓解至少 5 年。 具有完全切除的非黑色素瘤皮肤癌病史或原位癌治疗成功的患者符合条件，例如原位宫颈癌或 pT1a 偶发前列腺癌符合条件
  • 既往同种异体组织/实体器官移植
  • 需要治疗的活动性感染
  • 首次给药前 12 周内进行过重大手术或外伤，或存在任何未愈合伤口。 大手术的伤口完全愈合必须在第一次研究治疗药物给药前一个月发生。

在随机分组前 28 天内进行过小手术（包括简单的拔牙），并且允许在随机分组前至少 10 天内伤口完全愈合。

  • 随机分组前 4 周内的任何抗癌治疗，例如 放疗、手术、全身治疗。
  • 因既往抗癌治疗而出现临床相关持续并发症的患者。
  • 严重或不受控制的全身性疾病或研究者认为使患者不希望参加研究或会危及对方案的依从性的任何并发情况
  • 视网膜静脉阻塞 (RVO) 的病史或当前证据或 RVO 的当前危险因素（例如 未控制的青光眼或高眼压症、高粘血症或高凝状态综合征的病史）；必须在首次接受研究治疗后 28 天内进行眼科评估。
  • 视网膜退行性疾病史
  • 可能显着改变 encorafenib 或 binimetinib 吸收的胃肠道功能受损或疾病（例如，溃疡性疾病、无法控制的呕吐、吸收不良综合征、小肠切除术伴肠道吸收减少）
  • 患有与 CK > ULN 相关的神经肌肉疾病的患者（例如，炎性肌病、肌营养不良、肌萎缩侧索硬化、脊髓性肌萎缩症）
  • 计划在接受首次研究治疗后开始新的剧烈运动方案的患者。 注意：在接受比尼美替尼治疗期间，应避免可能导致血浆 CK 水平显着升高的肌肉活动，例如剧烈运动
  • 心血管功能受损或有临床意义的心血管疾病
  • 未控制的高血压定义为收缩压持续升高 ≥ 150 mmHg 或舒张压 ≥ 100 mmHg，尽管目前正在接受治疗
  • 需要医疗干预（免疫调节或免疫抑制药物或手术）的慢性炎症性肠病或克罗恩病病史 ≤ 开始研究治疗前 12 个月
  • 开始研究治疗前 ≤ 6 个月的血栓栓塞或脑血管事件史，包括中风、短暂性脑缺血发作、脑血管意外、深静脉血栓形成、肺栓塞、需要手术修复的主动脉瘤或近期外周动脉血栓形成

学习计划

本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。

研究是如何设计的？

设计细节

  • 主要用途：治疗
  • 分配：随机化
  • 介入模型：并行分配
  • 屏蔽：无（打开标签）

武器和干预

参与者组/臂
干预/治疗
有源比较器：ARM A：纳武单抗 + 易普利姆玛
nivolumab 3 mg/kg q3w + ipilimumab 1 mg/kg q3w 4 次注射，然后 nivolumab 480 mg IV q4w 直至完成 2 年总治疗或进展。 然后治疗将由研究者选择并持续到第二次进展。
药品：纳武单抗 + 易普利姆玛
nivolumab 3 mg/kg q3w + ipilimumab 1 mg/kg q3w 4 次注射，然后 nivolumab 480 mg IV q4w 直至完成 2 年总治疗或进展。
实验性的：ARM B：Encorafenib + Binimetinib + Nivolumab + Ipilimumab
encorafenib 450 mg QD + binimetinib 45 mg BID 口服 12 周，然后在暂停一周后，使用 nivolumab 3 mg/kg q3w + ipilimumab 1 mg/kg q3w 进行 4 次注射，然后 nivolumab 480 mg IV q4w 直到完成 2年总治疗或进展。 然后，患者将连续口服 encorafenib 450 mg QD + binimetinib 45 mg BID 再次挑战，直至第二次进展。
药品：纳武单抗 + 易普利姆玛
nivolumab 3 mg/kg q3w + ipilimumab 1 mg/kg q3w 4 次注射，然后 nivolumab 480 mg IV q4w 直至完成 2 年总治疗或进展。
药品：恩科拉非尼 + 比尼美替尼
encorafenib 450 mg QD + binimetinib 45 mg BID 口服，持续 12 周

研究衡量的是什么？

主要结果指标

结果测量
措施说明
大体时间
无进展生存期 (PFS)
大体时间：从第一个病人开始 4.1 年
PRS 定义为从随机化日期到进展的第一个日期，或到死亡日期（无论原因）的时间，以先发生者为准。 进展将根据 RECIST 标准（1.1 版）进行评估
从第一个病人开始 4.1 年

次要结果测量

结果测量
措施说明
大体时间
总生存期（OS）
大体时间：从第一个病人开始 6 年
OS 定义为从随机化日期到死亡日期的时间，无论是什么原因。
从第一个病人开始 6 年
完全缓解 (CR) 率
大体时间：从第一个病人开始 4.1 年
CR 将根据 RECIST 标准（1.1 版）进行评估
从第一个病人开始 4.1 年
完成响应时间 (CR)
大体时间：从第一个病人开始 4.1 年
至 CR 的时间定义为从随机化日期到首次 CR 发生的时间。
从第一个病人开始 4.1 年
完全缓解持续时间 (CR)
大体时间：从第一个病人开始 4.1 年
CR 的持续时间将从首次满足 CR 测量标准的时间开始计算，直到客观记录复发的第一个日期。
从第一个病人开始 4.1 年
最佳整体响应率
大体时间：从第一个病人开始 4.1 年
将根据 RECIST 标准（1.1 版）评估最佳总体反应
从第一个病人开始 4.1 年
最佳响应时间
大体时间：从第一个病人开始 4.1 年
最佳反应时间定义为从随机化日期到出现最佳反应（CR 或 PR，以先到者为准）的时间。 CR 和 PR 将根据 RECIST 标准（1.1 版）进行评估
从第一个病人开始 4.1 年
最佳反应持续时间
大体时间：从第一个病人开始 4.1 年
最佳反应持续时间将从首次满足 CR/PR 的时间测量标准（以首先记录的为准）开始，直到客观记录复发或进展性疾病的第一个日期。 CR 和 PR 将根据 RECIST 标准（1.1 版）进行评估
从第一个病人开始 4.1 年
不良事件的发生
大体时间：从第一个病人开始 4.1 年
本研究将使用国际不良事件通用术语标准 (CTCAE) 4.0 版进行不良事件报告。
从第一个病人开始 4.1 年
无进展生存期 2 (PFS2)
大体时间：从第一个病人开始 4.1 年
PFS2 定义为从随机化到第二个客观疾病进展或任何原因死亡（以先到者为准）的时间。 第二客观疾病进展将根据 RECIST 标准（1.1 版）进行评估
从第一个病人开始 4.1 年

合作者和调查者

在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。

赞助

European Organisation for Research and Treatment of Cancer - EORTC

调查人员

  • 首席研究员：Caroline Robert、Cancer Institute Gustave Roussy

研究记录日期

这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。

研究主要日期

学习开始 (实际的)

2018年10月30日

初级完成 (实际的)

2023年10月24日

研究完成 (估计的)

2027年1月1日

研究注册日期

首次提交

2017年7月27日

首先提交符合 QC 标准的

2017年7月27日

首次发布 (实际的)

2017年8月1日

研究记录更新

最后更新发布 (实际的)

2025年8月1日

上次提交的符合 QC 标准的更新

2025年7月30日

最后验证

2025年7月1日

更多信息

与本研究相关的术语

关键字

其他相关的 MeSH 术语

其他研究编号

  • EORTC-1612-MG
  • 2017-002887-42 (EudraCT编号)

计划个人参与者数据 (IPD)

计划共享个人参与者数据 (IPD)？

是的

IPD 计划说明

所有出版物必须符合 EORTC 政策 009“结果发布和出版政策”中规定的条款。

药物和器械信息、研究文件

研究美国 FDA 监管的药品

不

研究美国 FDA 监管的设备产品

不

此信息直接从 clinicaltrials.gov 网站检索，没有任何更改。如果您有任何更改、删除或更新研究详细信息的请求，请联系 register@clinicaltrials.gov. clinicaltrials.gov 上实施更改，我们的网站上也会自动更新.

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