- ICH GCP
- US-Register für klinische Studien
- Klinische Studie NCT03235245
Immuntherapie mit Ipilimumab und Nivolumab, der eine zielgerichtete Therapie mit Encorafenib und Binimetinib vorausging oder nicht (EBIN)
30. Juli 2025 aktualisiert von: European Organisation for Research and Treatment of Cancer - EORTC
Kombination einer zielgerichteten Therapie (Encorafenib und Binimetinib), gefolgt von einer Kombination einer Immuntherapie (Ipilimumab und Nivolumab) vs. einer sofortigen Kombination einer Immuntherapie bei Patienten mit nicht resezierbarem oder metastasiertem Melanom mit BRAF-V600-Mutation: eine EORTC-randomisierte Phase-II-Studie (EBIN)
Dies ist eine multizentrische, zweiarmige, unverblindete, randomisierte vergleichende Phase-II-Studie.
Das Ziel dieser Studie ist die prospektive Bewertung, ob ein sequentielles Vorgehen mit einer Induktionsphase von 12 Wochen mit Encorafenib + Binimetinib, gefolgt von einer Kombinationsimmuntherapie mit Nivolumab + Ipilimumab, das progressionsfreie Überleben im Vergleich zur Kombinationsimmuntherapie Nivolumab + Ipilimumab allein bei Patienten mit BRAF-V600-Mutation verbessert - positives inoperables oder metastasiertes Melanom.
Studienübersicht
Status
Aktiv, nicht rekrutierend
Intervention / Behandlung
Studientyp
Interventionell
Einschreibung (Tatsächlich)
271
Phase
- Phase 2
Kontakte und Standorte
Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.
Studienorte
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Heidelberg, Deutschland
- Universitaetsklinikum Heidelberg
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Mainz, Deutschland
- Univ. Mainz - Universitaetsmedizin der Johannes Gutenberg Universitaet Mainz-University Medical Center
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Wuerzburg, Deutschland
- Universitaetsklinikum Wuerzburg
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Herlev, Dänemark
- University Hospitals Copenhagen - Herlev Hospital - University Copenhagen
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Odense, Dänemark
- Odense University Hospital
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Helsinki, Finnland
- Helsinki University Central Hospital - Dept of Oncology
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Tampere, Finnland
- Tampere University Hospital
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Amiens, Frankreich
- CHU Amiens - Hopital Sud
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Besançon, Frankreich
- CHRU de Besancon - Hopital Jean Minjoz
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Bordeaux, Frankreich
- CHU de Bordeaux - Groupe Hospitalier Saint-André - Hopital Saint-Andre
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Clermont-Ferrand, Frankreich
- Centre Jean Perrin
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Dijon, Frankreich
- CHU de Dijon - Centre Georges-Francois-Leclerc
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Grenoble, Frankreich
- CHU de Grenoble - La Tronche - Hôpital A. Michallon
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Lille, Frankreich
- CHRU de Lille
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Lyon, Frankreich
- Centre Leon Berard
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Lyon, Frankreich
- Centre Hospitalier Lyon Sud
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Marseille, Frankreich
- Assistance Publique - Hopitaux de Marseille - Hôpital de La Timone (APHM)
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Nice, Frankreich
- CHU de Nice - Hôpital de l'Archet
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Paris, Frankreich
- CHU Ambroise Pare
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Paris, Frankreich
- Assitance Publique - Hopitaux de Paris - Hopital Saint-Louis
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Pau, Frankreich
- Centre Hospitalier de Pau
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Saint Priest en Jarez, Frankreich
- CHU de Saint-Étienne - Hôpital Nord
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Tours, Frankreich
- CHU de TOURS - HOPITAL TROUSSEAU
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Villejuif, Frankreich
- Gustave Roussy
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Bergamo, Italien
- Azienda Ospedaliera Papa Giovanni XXIII
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Napoli, Italien
- Istituto Nazionale Tumori IRCCS "Fondazione G. Pascale"
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Padova, Italien
- IRCCS - Istituto Oncologico Veneto
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Roma, Italien
- IRCCS-Regina Elena National Cancer Center
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Siena, Italien
- Universita Degli Studi Di Siena -Policlinico "le Scotte"
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Turin, Italien
- Azienda Ospedaliera Città della Salute e della Scienza di Torino
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Udine, Italien
- Azienda Ospedaliero-Universitaria "Santa Maria della Misericordia" di Udine
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Amsterdam, Niederlande
- The Netherlands Cancer Institute-Antoni Van Leeuwenhoekziekenhuis
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Warsaw, Polen
- Maria Sklodowska-Curie Memorial Cancer Centre
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Badalona, Spanien
- Institut Catala d'Oncologia - ICO Badalona - Hospital Germans Trias i Pujol (Institut Catala D'Oncologia)
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Barcelona, Spanien
- Vall d'Hebron Institut d'Oncologia
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Barcelona, Spanien
- Hospital Clinic Universitari de Barcelona
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Glasgow, Vereinigtes Königreich
- NHS Greater Glasgow and Clyde - Beatson West of Scotland Cancer Centre - Gartnavel General Hospital
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Middlesex, Vereinigtes Königreich
- East & North Hertfordshire NHS Trust - East and North Hertfordshire NHS Trust - Mount Vernon Hospital
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Teilnahmekriterien
Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.
Zulassungskriterien
Studienberechtigtes Alter
14 Jahre und älter (Erwachsene, Älterer Erwachsener)
Akzeptiert gesunde Freiwillige
Nein
Beschreibung
Einschlusskriterien:
- Histologisch oder zytologisch bestätigtes inoperables Haut- oder Schleimhautmelanom im Stadium III oder IV
- Vorhandensein einer BRAF V600E- oder V600K-Mutation im Tumorgewebe vor der Registrierung gemäß lokaler Bewertung
- Tumorgewebe aus einem inoperablen oder metastasierten Krankheitsort muss für Biomarkeranalysen bereitgestellt werden. Dies kann eine archivierte Probe sein, wenn sie maximal 3 Monate vor der Randomisierung entnommen wurde und der Patient seitdem keine Behandlung erhalten hat.
- Messbare Erkrankung gemäß RECIST 1.1-Kriterien durch Computertomographie (CT) oder Magnetresonanztomographie (MRT) von Brust/Abdomen/Becken-CT und Gehirn-CT/MRT, durchgeführt innerhalb von 28 Tagen vor der Randomisierung
- Patienten ≥ 18 Jahre
- Leistungsstatus (PS) der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 oder 1
- Die Patienten müssen in der Lage sein, orale Tabletten zu schlucken und zu behalten
- Angemessene Organfunktion innerhalb von 14 Tagen vor Randomisierung
- Patienten mit Hyperthyreose oder Hypothyreose, die aber unter Hormonersatztherapie stabil sind, können eingeschlossen werden.
- Ausreichende Herzfunktion
Ausschlusskriterien:
- Aderhautmelanom
- Jede symptomatische Erkrankung des Gehirns oder der Leptomeninge. Probanden mit Hirnmetastasen sind geeignet, wenn diese lokal behandelt wurden und für mindestens 4 Wochen nach der Behandlung keine Magnetresonanztomographie (MRT)-Anhaltspunkte für eine Progression vorliegen und die Behandlung innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments abgeschlossen ist. Es dürfen auch keine immunsuppressiven Dosen von systemischen Kortikosteroiden (> 10 mg/Tag Prednison-Äquivalente) für mindestens 2 Wochen vor der Verabreichung des Studienmedikaments erforderlich sein.
- Jede vorherige Behandlung einer fortgeschrittenen Erkrankung, einschließlich einer Behandlung mit einem Anti-Programmed-Death-Rezeptor-1 (PD-1), Anti-Programmed-Death-1-Ligand-1 (PD-L1), Anti-PD-L2, antizytotoxischen T-Lymphozyten-assoziierten Antigen-4 (Anti-CTLA-4)-Antikörper, Anti-LAG-3, Anti-TIM-3, Anti-IDO usw. oder BRAF- oder MEK-Inhibitoren.
- Vorgeschichte von Überempfindlichkeit gegen Studienmedikamente oder einen Hilfsstoff (siehe Prüferbroschüren für Binimetinib und Encorafenib und SmPCs für Ipilimumab und Nivolumab).
- Eine vorherige adjuvante Melanomtherapie mit IFN, Anti-PD1, Anti-PDL1 oder Anti-CTLA-4 oder eine andere systemische Behandlung ist zulässig, wenn sie mindestens 1 Jahr vor der Randomisierung abgeschlossen wurde und alle damit verbundenen unerwünschten Ereignisse entweder auf ≤ 1 zurückgekehrt sind.
- Die gleichzeitige Verabreichung von starken Induktoren und Inhibitoren von P-gp, Glucuronidierung, CYP3A4 (z. Rifampicin, Rifabutin, Carbamazepin, Phenytoin oder Johanniskraut [Hypericin])
- Begleitende Antikoagulation in therapeutischen Dosen mit oralen Antikoagulanzien (z. B. Warfarin)
- Lebendimpfstoffe innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis der Studientherapie. Beispiele für Lebendimpfstoffe sind unter anderem: Masern-, Mumps-, Röteln-, Windpocken-, Gelbfieber-, H1N1-Grippe-, Tollwut-, BCG- und Typhus-Impfstoff.
- Aktuelle Teilnahme oder Behandlung mit einem anderen Prüfpräparat oder Verwendung eines Prüfpräparats innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Dosis der Studienbehandlung
- Child-Pugh B/C und Patienten mit akuter oder chronischer Pankreatitis in der Vorgeschichte
- Bekannte Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf aktive Hepatitis B (z. B. HBsAg-reaktiv) oder C (z. B. HCV-RNA [qualitativ] wird nachgewiesen) oder Human Immunodeficiency Virus (HIV) (HIV-1/2-Antikörper)
- Chronische Anwendung von Immunsuppressiva und/oder systemischen Kortikosteroiden oder jegliche Anwendung in den letzten 15 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung
- Aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderte (d. h. unter Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder immunsuppressiven Arzneimitteln). Ersatztherapie (d. h. Thyroxin, Insulin oder physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz usw.) gilt nicht als Form der systemischen Behandlung und ist zulässig
- Autoimmunes paraneoplastisches Syndrom, das eine immunsuppressive oder spezielle Behandlung erfordert. Bei der Einschreibung sollte besonders darauf geachtet werden, geringfügige Myasthenie-Anzeichen zu erkennen; Acetylcholin-Rezeptor-Antikörper werden systematisch getestet, wenn die Symptome auf eine Myasthenie hindeuten
- Vorgeschichte anderer hämatologischer oder primärer solider Tumormalignome, es sei denn, sie befinden sich seit mindestens 5 Jahren in Remission. Ein Patient mit vollständig reseziertem Nicht-Melanom-Hautkrebs in der Anamnese oder einem erfolgreich behandelten In-situ-Karzinom ist förderfähig, zum Beispiel Gebärmutterhalskrebs in situ oder zufälliger pT1a-Prostatakrebs
- Frühere Transplantation allogenen Gewebes/festen Organs
- Aktive therapiebedürftige Infektion
- Größere Operation oder Trauma innerhalb von 12 Wochen vor der ersten Behandlungsdosis oder Vorhandensein einer nicht heilenden Wunde. Die vollständige Wundheilung nach einem größeren chirurgischen Eingriff muss einen Monat vor der ersten Dosis der Studienbehandlung stattgefunden haben.
Kleinere chirurgische Eingriffe (einschließlich unkomplizierter Zahnextraktionen) innerhalb von 28 Tagen vor der Randomisierung mit vollständiger Wundheilung mindestens 10 Tage vor der Randomisierung sind zulässig.
- Jede Krebsbehandlung innerhalb von 4 Wochen vor der Randomisierung, z. Bestrahlung, Chirurgie, systemische Therapie.
- Patienten mit klinisch relevanten anhaltenden Komplikationen aus früheren Krebstherapien.
- Schwere oder unkontrollierte systemische Erkrankung oder ein gleichzeitiger Zustand, der es nach Ansicht des Prüfarztes für den Patienten unerwünscht macht, an der Studie teilzunehmen, oder der die Einhaltung des Protokolls gefährden würde
- Anamnese oder aktueller Nachweis eines retinalen Venenverschlusses (RVO) oder aktuelle Risikofaktoren für RVO (z. unkontrolliertes Glaukom oder Augenhochdruck, Hyperviskositäts- oder Hyperkoagulabilitätssyndrome in der Vorgeschichte); Innerhalb von 28 Tagen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments ist eine augenärztliche Untersuchung obligatorisch.
- Vorgeschichte einer degenerativen Netzhauterkrankung
- Beeinträchtigte Magen-Darm-Funktion oder Erkrankung, die die Resorption von Encorafenib oder Binimetinib erheblich verändern kann (z. B. ulzerative Erkrankungen, unkontrolliertes Erbrechen, Malabsorptionssyndrom, Dünndarmresektion mit verminderter Darmresorption)
- Patienten mit neuromuskulären Erkrankungen, die mit CK > ULN assoziiert sind (z. B. entzündliche Myopathien, Muskeldystrophie, amyotrophe Lateralsklerose, spinale Muskelatrophie)
- Patienten, die beabsichtigen, nach der ersten Dosis der Studienbehandlung ein neues anstrengendes Trainingsprogramm zu beginnen. Hinweis: Während der Behandlung mit Binimetinib sollten Muskelaktivitäten, wie z. B. anstrengende körperliche Betätigung, die zu einem signifikanten Anstieg der Plasma-CK-Spiegel führen können, vermieden werden
- Beeinträchtigte Herz-Kreislauf-Funktion oder klinisch signifikante Herz-Kreislauf-Erkrankungen
- Unkontrollierte Hypertonie, definiert als anhaltende Erhöhung des systolischen Blutdrucks ≥ 150 mmHg oder diastolischen Blutdrucks ≥ 100 mmHg, trotz aktueller Therapie
- Vorgeschichte einer chronisch entzündlichen Darmerkrankung oder Morbus Crohn, die eine medizinische Intervention erfordert (immunmodulatorische oder immunsuppressive Medikamente oder Operation) ≤ 12 Monate vor Beginn der Studienbehandlung
- Vorgeschichte thromboembolischer oder zerebrovaskulärer Ereignisse ≤ 6 Monate vor Beginn der Studienbehandlung, einschließlich Schlaganfall, transitorische ischämische Attacken, zerebrovaskuläre Unfälle, tiefe Venenthrombose, Lungenembolie, Aortenaneurysma, das eine chirurgische Reparatur erfordert, oder kürzlich aufgetretene periphere arterielle Thrombose
Studienplan
Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.
Wie ist die Studie aufgebaut?
Designdetails
- Hauptzweck: Behandlung
- Zuteilung: Zufällig
- Interventionsmodell: Parallele Zuordnung
- Maskierung: Keine (Offenes Etikett)
Waffen und Interventionen
Teilnehmergruppe / Arm |
Intervention / Behandlung |
|---|---|
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Aktiver Komparator: ARM A: Nivolumab + Ipilimumab
Nivolumab 3 mg/kg q3w + Ipilimumab 1 mg/kg q3w für 4 Injektionen, gefolgt von Nivolumab 480 mg i.v. q4w bis zum Abschluss der 2-jährigen Gesamtbehandlung oder Progression.
Dann wird die Behandlung dem Ermittler überlassen und bis zur 2. Progression fortgesetzt.
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Nivolumab 3 mg/kg q3w + Ipilimumab 1 mg/kg q3w für 4 Injektionen, gefolgt von Nivolumab 480 mg i.v. q4w bis zum Abschluss der 2-jährigen Gesamtbehandlung oder Progression.
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Experimental: ARM B: Encorafenib + Binimetinib + Nivolumab + Ipilimumab
Encorafenib 450 mg QD + Binimetinib 45 mg BID oral für 12 Wochen, gefolgt, nach einer Woche Pause, von Nivolumab 3 mg/kg q3w + Ipilimumab 1 mg/kg q3w für 4 Injektionen, gefolgt von Nivolumab 480 mg i.v. q4w bis zum Abschluss von 2 Jahre Gesamtbehandlung oder Progression.
Dann werden die Patienten erneut mit Encorafenib 450 mg QD + Binimetinib 45 mg BID oral kontinuierlich bis zur 2. Progression behandelt.
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Nivolumab 3 mg/kg q3w + Ipilimumab 1 mg/kg q3w für 4 Injektionen, gefolgt von Nivolumab 480 mg i.v. q4w bis zum Abschluss der 2-jährigen Gesamtbehandlung oder Progression.
Encorafenib 450 mg QD + Binimetinib 45 mg BID oral für 12 Wochen
|
Was misst die Studie?
Primäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
|---|---|---|
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Progressionsfreies Überleben (PFS)
Zeitfenster: 4,1 Jahre ab dem ersten Patienten
|
PRS ist definiert als die Zeit vom Datum der Randomisierung bis zum ersten Datum der Progression oder bis zum Todesdatum (unabhängig von der Ursache), je nachdem, was zuerst eintritt.
Progression wird nach den RECIST-Kriterien (Version 1.1) beurteilt
|
4,1 Jahre ab dem ersten Patienten
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Sekundäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
|---|---|---|
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Gesamtüberleben (OS)
Zeitfenster: 6 Jahre ab dem ersten Patienten
|
OS ist definiert als die Zeit vom Datum der Randomisierung bis zum Todesdatum, unabhängig von der Ursache.
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6 Jahre ab dem ersten Patienten
|
|
Rate des vollständigen Ansprechens (CR).
Zeitfenster: 4,1 Jahre ab dem ersten Patienten
|
CR wird nach den RECIST-Kriterien (Version 1.1) bewertet
|
4,1 Jahre ab dem ersten Patienten
|
|
Zeit bis zum vollständigen Ansprechen (CR)
Zeitfenster: 4,1 Jahre ab dem ersten Patienten
|
Die Zeit bis zum CR ist definiert als die Zeit vom Datum der Randomisierung bis zum Auftreten des ersten CR.
|
4,1 Jahre ab dem ersten Patienten
|
|
Dauer des vollständigen Ansprechens (CR)
Zeitfenster: 4,1 Jahre ab dem ersten Patienten
|
Die Dauer der CR wird ab dem Zeitpunkt gemessen, an dem die Messkriterien für CR zum ersten Mal erfüllt werden, bis zum ersten Datum, an dem ein erneutes Auftreten objektiv dokumentiert wird.
|
4,1 Jahre ab dem ersten Patienten
|
|
Beste Gesamtrücklaufquote
Zeitfenster: 4,1 Jahre ab dem ersten Patienten
|
Das beste Gesamtansprechen wird gemäß den RECIST-Kriterien (Version 1.1) bewertet.
|
4,1 Jahre ab dem ersten Patienten
|
|
Zeit bis zur besten Antwort
Zeitfenster: 4,1 Jahre ab dem ersten Patienten
|
Die Zeit bis zum besten Ansprechen ist definiert als die Zeit vom Datum der Randomisierung bis zum Auftreten des besten Ansprechens (CR oder PR, je nachdem, was zuerst eintritt).
CR und PR werden nach den RECIST-Kriterien (Version 1.1) bewertet
|
4,1 Jahre ab dem ersten Patienten
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|
Dauer der besten Reaktion
Zeitfenster: 4,1 Jahre ab dem ersten Patienten
|
Die Dauer des besten Ansprechens wird ab dem Zeitpunkt gemessen, an dem die Messkriterien für CR/PR (je nachdem, was zuerst aufgezeichnet wird) zum ersten Mal erfüllt werden, bis zum ersten Datum, an dem eine rezidivierende oder fortschreitende Erkrankung objektiv dokumentiert wird.
CR und PR werden nach den RECIST-Kriterien (Version 1.1) bewertet
|
4,1 Jahre ab dem ersten Patienten
|
|
Auftreten von unerwünschten Ereignissen
Zeitfenster: 4,1 Jahre ab dem ersten Patienten
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Diese Studie verwendet die International Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), Version 4.0, für die Meldung unerwünschter Ereignisse.
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4,1 Jahre ab dem ersten Patienten
|
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Progressionsfreies Überleben 2 (PFS2)
Zeitfenster: 4,1 Jahre ab dem ersten Patienten
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PFS2 ist definiert als die Zeit von der Randomisierung bis zur zweiten objektiven Krankheitsprogression oder Tod jeglicher Ursache, je nachdem, was zuerst eintritt.
Der zweite objektive Krankheitsverlauf wird nach den RECIST-Kriterien (Version 1.1) beurteilt
|
4,1 Jahre ab dem ersten Patienten
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Mitarbeiter und Ermittler
Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.
Ermittler
- Hauptermittler: Caroline Robert, Cancer Institute Gustave Roussy
Studienaufzeichnungsdaten
Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.
Haupttermine studieren
Studienbeginn (Tatsächlich)
30. Oktober 2018
Primärer Abschluss (Tatsächlich)
24. Oktober 2023
Studienabschluss (Geschätzt)
1. Januar 2027
Studienanmeldedaten
Zuerst eingereicht
27. Juli 2017
Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat
27. Juli 2017
Zuerst gepostet (Tatsächlich)
1. August 2017
Studienaufzeichnungsaktualisierungen
Letztes Update gepostet (Tatsächlich)
1. August 2025
Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt
30. Juli 2025
Zuletzt verifiziert
1. Juli 2025
Mehr Informationen
Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie
Schlüsselwörter
Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen
- Neubildungen nach Standort
- Neubildungen
- Neubildungen nach histologischem Typ
- Hautkrankheiten
- Neuroektodermale Tumoren
- Neoplasmen, Keimzelle und Embryonal
- Neubildungen, Nervengewebe
- Neuroendokrine Tumoren
- Nävi und Melanome
- Hauttumoren
- Melanom
- Antineoplastische Mittel, immunologische
- Immun-Checkpoint-Inhibitoren
- Antineoplastische Wirkstoffe
- Molekulare Mechanismen der pharmakologischen Wirkung
- Nivolumab
- Ipilimumab
Andere Studien-ID-Nummern
- EORTC-1612-MG
- 2017-002887-42 (EudraCT-Nummer)
Plan für individuelle Teilnehmerdaten (IPD)
Planen Sie, individuelle Teilnehmerdaten (IPD) zu teilen?
JA
Beschreibung des IPD-Plans
Alle Veröffentlichungen müssen den in der EORTC-Richtlinie 009 „Release of Results and Publication Policy“ festgelegten Bedingungen entsprechen.
Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt
Nein
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt
Nein
Diese Informationen wurden ohne Änderungen direkt von der Website clinicaltrials.gov abgerufen. Wenn Sie Ihre Studiendaten ändern, entfernen oder aktualisieren möchten, wenden Sie sich bitte an register@clinicaltrials.gov. Sobald eine Änderung auf clinicaltrials.gov implementiert wird, wird diese automatisch auch auf unserer Website aktualisiert .
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