Inmunoterapia con ipilimumab y nivolumab precedida o no de una terapia dirigida con encorafenib y binimetinib (EBIN)

Criterios de inclusión:

• Melanoma cutáneo o mucoso irresecable en estadio III o IV confirmado histológica o citológicamente
• Presencia de mutación BRAF V600E o V600K en el tejido tumoral antes de la inscripción según la evaluación local
• Se debe proporcionar tejido tumoral de un sitio de enfermedad no resecable o metastásico para los análisis de biomarcadores. Esta puede ser una muestra archivada si se obtuvo como máximo 3 meses antes de la aleatorización y si el paciente no recibió tratamiento desde entonces.
• Enfermedad medible según los criterios RECIST 1.1 mediante tomografía computarizada (TC) o resonancia magnética nuclear (RMN) de tórax/abdomen/pelvis TC y TC/RM cerebral realizadas en los 28 días anteriores a la aleatorización
• Pacientes ≥ 18 años de edad
• Estado funcional (PS) del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0 o 1
• Los pacientes deben poder tragar y retener las tabletas orales.
• Función adecuada del órgano dentro de los 14 días previos a la aleatorización
• Se pueden incluir pacientes con hipertiroidismo o hipotiroidismo pero que están estables con el reemplazo hormonal.
• Función cardíaca adecuada

Criterio de exclusión:

• Melanoma uveal
• Cualquier enfermedad cerebral o leptomeníngea sintomática. Los sujetos con metástasis cerebrales son elegibles si se han tratado localmente y no hay evidencia de progresión en imágenes de resonancia magnética (IRM) durante al menos 4 semanas después del tratamiento y el tratamiento se completa dentro de los 28 días anteriores a la administración de la primera dosis del fármaco del estudio. Tampoco debe haber requisitos para dosis inmunosupresoras de corticosteroides sistémicos (> 10 mg/día de equivalentes de prednisona) durante al menos 2 semanas antes de la administración del fármaco del estudio.
• Cualquier tratamiento previo para la enfermedad avanzada, incluido el tratamiento con un receptor 1 anti-muerte programada (PD-1), ligando-1 anti-muerte programada-1 (PD-L1), anti-PD-L2, anti-linfocitos T citotóxicos asociados anticuerpo antígeno-4 (anti-CTLA-4), anti-LAG-3, anti-TIM-3, anti-IDO, etc. o inhibidores de BRAF o MEK.
• Antecedentes de hipersensibilidad a los fármacos del estudio o a cualquier excipiente (consulte los folletos del investigador de binimetinib y encorafenib y las fichas técnicas de ipilimumab y nivolumab).
• Se permite la terapia adyuvante previa para el melanoma con IFN, anti-PD1, anti-PDL1 o anti-CTLA-4 o cualquier otro tratamiento sistémico si se completó al menos 1 año antes de la aleatorización y todos los eventos adversos relacionados regresaron a ≤ 1.
• La administración concomitante de inductores e inhibidores potentes de P-gp, glucuronidación, CYP3A4 (p. rifampicina, rifabutina, carbamazepina, fenitoína o hierba de San Juan [hipericina])
• Anticoagulación concomitante a dosis terapéuticas con anticoagulantes orales (p. ej., warfarina)
• Vacunas vivas dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis de la terapia del estudio. Los ejemplos de vacunas vivas incluyen, entre otras, las siguientes: sarampión, paperas, rubéola, varicela, fiebre amarilla, gripe H1N1, rabia, BCG y vacuna contra la fiebre tifoidea.
• Participación o tratamiento actual con otro agente en investigación o uso de un dispositivo en investigación dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio
• Child-Pugh B/C y pacientes con antecedentes de pancreatitis aguda o crónica
• Antecedentes conocidos o evidencia actual de hepatitis B activa (p. ej., HBsAg reactivo) o C (p. ej., se detecta ARN del VHC [cualitativo]) o virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) (anticuerpos VIH-1/2)
• Uso crónico de agentes inmunosupresores y/o corticosteroides sistémicos o cualquier uso en los últimos 15 días antes de la primera dosis del tratamiento del estudio
• Enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores). La terapia de reemplazo (es decir, tiroxina, insulina o terapia de reemplazo de corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico y está permitida
• Síndrome paraneoplásico autoinmune que requiere tratamiento inmunosupresor o dedicado. Se debe prestar especial atención para detectar cualquier signo menor de miastenia en el momento de la inscripción; Los anticuerpos del receptor de acetilcolina se analizarán sistemáticamente cuando los síntomas sugieran una miastenia.
• Antecedentes de cualquier otro tumor maligno hematológico o sólido primario, a menos que haya estado en remisión durante al menos 5 años. Un paciente con antecedentes de cáncer de piel no melanoma completamente resecado o carcinoma in situ tratado con éxito es elegible, por ejemplo, cáncer de cuello uterino in situ o cáncer de próstata incidental pT1a.
• Trasplante alogénico previo de tejido/órgano sólido
• Infección activa que requiere tratamiento
• Cirugía mayor o trauma dentro de las 12 semanas previas a la primera dosis de tratamiento o presencia de cualquier herida que no cicatriza. La cicatrización completa de la herida de una cirugía mayor debe haber ocurrido un mes antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.

Se permite la cirugía menor (incluidas las extracciones dentales sin complicaciones) dentro de los 28 días anteriores a la aleatorización con cicatrización completa de la herida al menos 10 días antes de la aleatorización.

• Cualquier tratamiento contra el cáncer en las 4 semanas anteriores a la aleatorización, p. radiación, cirugía, terapia sistémica.
• Pacientes con complicaciones en curso clínicamente relevantes de terapias anticancerígenas previas.
• Enfermedad sistémica grave o no controlada o cualquier condición concurrente que, a juicio del investigador, haga indeseable que el paciente participe en el estudio, o que pondría en peligro el cumplimiento del protocolo.
• Antecedentes o evidencia actual de oclusión de la vena retiniana (OVR) o factores de riesgo actuales de OVR (p. glaucoma no controlado o hipertensión ocular, antecedentes de hiperviscosidad o síndromes de hipercoagulabilidad); es obligatoria una evaluación oftalmológica dentro de los 28 días posteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
• Historia de la enfermedad degenerativa de la retina
• Deterioro de la función gastrointestinal o enfermedad que puede alterar significativamente la absorción de encorafenib o binimetinib (p. ej., enfermedades ulcerativas, vómitos incontrolables, síndrome de malabsorción, resección del intestino delgado con disminución de la absorción intestinal)
• Pacientes con trastornos neuromusculares asociados con CK > LSN (p. ej., miopatías inflamatorias, distrofia muscular, esclerosis lateral amiotrófica, atrofia muscular espinal)
• Pacientes que planean embarcarse en un nuevo régimen de ejercicio extenuante después de la primera dosis del tratamiento del estudio. Nota: Durante el tratamiento con binimetinib, se deben evitar las actividades musculares, como el ejercicio extenuante, que pueden provocar aumentos significativos en los niveles plasmáticos de CK.
• Deterioro de la función cardiovascular o enfermedades cardiovasculares clínicamente significativas
• Hipertensión no controlada definida como elevación persistente de la presión arterial sistólica ≥ 150 mmHg o presión arterial diastólica ≥ 100 mmHg, a pesar de la terapia actual
• Historial de enfermedad intestinal inflamatoria crónica o enfermedad de Crohn que requiera intervención médica (medicamentos inmunomoduladores o inmunosupresores o cirugía) ≤ 12 meses antes de comenzar el tratamiento del estudio
• Antecedentes de eventos tromboembólicos o cerebrovasculares ≤ 6 meses antes de comenzar el tratamiento del estudio, incluidos accidentes cerebrovasculares, ataques isquémicos transitorios, accidentes cerebrovasculares, trombosis venosa profunda, embolia pulmonar, aneurisma aórtico que requiere reparación quirúrgica o trombosis arterial periférica reciente