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Imunoterapia com ipilimumabe e nivolumabe precedida ou não por terapia direcionada com encorafenibe e binimetinibe (EBIN)

30 de julho de 2025 atualizado por: European Organisation for Research and Treatment of Cancer - EORTC

Combinação de terapia direcionada (encorafenibe e binimetinibe) seguida de combinação de imunoterapia (ipilimumabe e nivolumabe) versus combinação imediata de imunoterapia em pacientes com melanoma irressecável ou metastático com mutação BRAF V600: um estudo randomizado de fase II da EORTC (EBIN)

Este é um estudo multicêntrico, aberto, randomizado, comparativo de fase II. O objetivo deste estudo é avaliar prospectivamente se uma abordagem sequencial com um período de indução de 12 semanas com encorafenibe + binimetinibe seguido de imunoterapia combinada com nivolumabe + ipilimumabe melhora a sobrevida livre de progressão em comparação com a imunoterapia combinada nivolumabe + ipilimumabe isoladamente em pacientes com mutação BRAF V600 Melanoma irressecável ou metastático positivo.

Visão geral do estudo

Status

Ativo, não recrutando

Condições

Intervenção / Tratamento

Tipo de estudo

Intervencional

Inscrição (Real)

271

Estágio

  • Fase 2

Contactos e Locais

Esta seção fornece os detalhes de contato para aqueles que conduzem o estudo e informações sobre onde este estudo está sendo realizado.

Locais de estudo

  • Alemanha
      • Heidelberg, Alemanha
        • Universitaetsklinikum Heidelberg
      • Mainz, Alemanha
        • Univ. Mainz - Universitaetsmedizin der Johannes Gutenberg Universitaet Mainz-University Medical Center
      • Wuerzburg, Alemanha
        • Universitaetsklinikum Wuerzburg
  • Dinamarca
      • Herlev, Dinamarca
        • University Hospitals Copenhagen - Herlev Hospital - University Copenhagen
      • Odense, Dinamarca
        • Odense University Hospital
  • Espanha
      • Badalona, Espanha
        • Institut Catala d'Oncologia - ICO Badalona - Hospital Germans Trias i Pujol (Institut Catala D'Oncologia)
      • Barcelona, Espanha
        • Vall d'Hebron Institut d'Oncologia
      • Barcelona, Espanha
        • Hospital Clinic Universitari de Barcelona
  • Finlândia
      • Helsinki, Finlândia
        • Helsinki University Central Hospital - Dept of Oncology
      • Tampere, Finlândia
        • Tampere University Hospital
  • França
      • Amiens, França
        • CHU Amiens - Hopital Sud
      • Besançon, França
        • CHRU de Besancon - Hopital Jean Minjoz
      • Bordeaux, França
        • CHU de Bordeaux - Groupe Hospitalier Saint-André - Hopital Saint-Andre
      • Clermont-Ferrand, França
        • Centre Jean Perrin
      • Dijon, França
        • CHU de Dijon - Centre Georges-Francois-Leclerc
      • Grenoble, França
        • CHU de Grenoble - La Tronche - Hôpital A. Michallon
      • Lille, França
        • CHRU de Lille
      • Lyon, França
        • Centre Leon Berard
      • Lyon, França
        • Centre Hospitalier Lyon Sud
      • Marseille, França
        • Assistance Publique - Hopitaux de Marseille - Hôpital de La Timone (APHM)
      • Nice, França
        • CHU de Nice - Hôpital de l'Archet
      • Paris, França
        • CHU Ambroise Pare
      • Paris, França
        • Assitance Publique - Hopitaux de Paris - Hopital Saint-Louis
      • Pau, França
        • Centre Hospitalier de Pau
      • Saint Priest en Jarez, França
        • CHU de Saint-Étienne - Hôpital Nord
      • Tours, França
        • CHU de TOURS - HOPITAL TROUSSEAU
      • Villejuif, França
        • Gustave Roussy
  • Holanda
      • Amsterdam, Holanda
        • The Netherlands Cancer Institute-Antoni Van Leeuwenhoekziekenhuis
  • Itália
      • Bergamo, Itália
        • Azienda Ospedaliera Papa Giovanni XXIII
      • Napoli, Itália
        • Istituto Nazionale Tumori IRCCS "Fondazione G. Pascale"
      • Padova, Itália
        • IRCCS - Istituto Oncologico Veneto
      • Roma, Itália
        • IRCCS-Regina Elena National Cancer Center
      • Siena, Itália
        • Universita Degli Studi Di Siena -Policlinico "le Scotte"
      • Turin, Itália
        • Azienda Ospedaliera Città della Salute e della Scienza di Torino
      • Udine, Itália
        • Azienda Ospedaliero-Universitaria "Santa Maria della Misericordia" di Udine
  • Polônia
      • Warsaw, Polônia
        • Maria Sklodowska-Curie Memorial Cancer Centre
  • Reino Unido
      • Glasgow, Reino Unido
        • NHS Greater Glasgow and Clyde - Beatson West of Scotland Cancer Centre - Gartnavel General Hospital
      • Middlesex, Reino Unido
        • East & North Hertfordshire NHS Trust - East and North Hertfordshire NHS Trust - Mount Vernon Hospital

Critérios de participação

Os pesquisadores procuram pessoas que se encaixem em uma determinada descrição, chamada de critérios de elegibilidade. Alguns exemplos desses critérios são a condição geral de saúde de uma pessoa ou tratamentos anteriores.

Critérios de elegibilidade

Idades elegíveis para estudo

14 anos e mais velhos (Adulto, Adulto mais velho)

Aceita Voluntários Saudáveis

Não

Descrição

Critério de inclusão:

  • Melanoma cutâneo ou de mucosa irressecável em estágio III ou IV confirmado histologicamente ou citologicamente
  • Presença de mutação BRAF V600E ou V600K no tecido tumoral antes da inscrição conforme avaliação local
  • O tecido tumoral de um local irressecável ou metastático da doença deve ser fornecido para análises de biomarcadores. Esta pode ser uma amostra arquivada se obtida no máximo 3 meses antes da randomização e se o paciente não recebeu tratamento desde então.
  • Doença mensurável de acordo com os critérios RECIST 1.1 por tomografia computadorizada (TC) ou ressonância magnética (MRI) de TC de tórax/abdômen/pelve e TC/RM cerebral realizada dentro de 28 dias antes da randomização
  • Pacientes ≥ 18 anos de idade
  • Status de desempenho (PS) do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 ou 1
  • Os pacientes devem ser capazes de engolir e reter comprimidos orais
  • Função adequada do órgão dentro de 14 dias antes da randomização
  • Pacientes com hipertireoidismo ou hipotireoidismo, mas estáveis ​​na reposição hormonal, podem ser incluídos.
  • Função cardíaca adequada

Critério de exclusão:

  • Melanoma uveal
  • Qualquer doença cerebral ou leptomeníngea sintomática. Indivíduos com metástases cerebrais são elegíveis se tiverem sido tratados localmente e não houver evidência de progressão por ressonância magnética (MRI) por pelo menos 4 semanas após o tratamento e o tratamento for concluído em 28 dias antes da administração da primeira dose do medicamento do estudo. Também não deve haver necessidade de doses imunossupressoras de corticosteroides sistêmicos (> 10 mg/dia equivalentes a prednisona) por pelo menos 2 semanas antes da administração do medicamento em estudo.
  • Qualquer tratamento anterior para doença avançada, incluindo tratamento com um anti-receptor de morte programada-1 (PD-1), anti-morte programada-1 ligante-1 (PD-L1), anti-PD-L2, anti-linfócito T citotóxico associado anticorpo antígeno-4 (anti-CTLA-4), anti-LAG-3, anti-TIM-3, anti-IDO, etc ou inibidores BRAF ou MEK.
  • Histórico de hipersensibilidade aos medicamentos do estudo ou a qualquer excipiente (consulte os folhetos do investigador para binimetinibe e encorafenibe e SmPCs para ipilimumabe e nivolumabe).
  • A terapia adjuvante prévia para melanoma com IFN, anti-PD1, anti-PDL1 ou anti-CTLA-4 ou qualquer outro tratamento sistêmico é permitida se concluída pelo menos 1 ano antes da randomização e todos os eventos adversos relacionados retornaram para ≤ 1.
  • A administração concomitante de fortes indutores e inibidores de P-gp, glucuronidação, CYP3A4 (p. rifampicina, rifabutina, carbamazepina, fenitoína ou erva de São João [hipericina])
  • Anticoagulação concomitante em doses terapêuticas com anticoagulantes orais (por exemplo, varfarina)
  • Vacinas vivas dentro de 30 dias antes da primeira dose da terapia do estudo. Exemplos de vacinas vivas incluem, entre outras, as seguintes: vacina contra sarampo, caxumba, rubéola, catapora, febre amarela, gripe H1N1, raiva, BCG e febre tifóide.
  • Participação ou tratamento atual com outro agente experimental ou uso de um dispositivo experimental dentro de 4 semanas após a primeira dose do tratamento do estudo
  • Child-Pugh B/C e pacientes com história de pancreatite aguda ou crônica
  • História conhecida ou evidência atual de hepatite ativa B (por exemplo, HBsAg reativo) ou C (por exemplo, HCV RNA [qualitativo] é detectado) ou Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV) (anticorpos HIV-1/2)
  • Uso crônico de agentes imunossupressores e/ou corticosteroides sistêmicos ou qualquer uso nos últimos 15 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo
  • Doença autoimune ativa que exigiu tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (ou seja, com o uso de agentes modificadores da doença, corticosteroides ou drogas imunossupressoras). A terapia de reposição (ou seja, tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou pituitária, etc.) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico e é permitida
  • Síndrome paraneoplásica autoimune que requer tratamento imunossupressor ou dedicado. Uma atenção especial deve ser dada para detectar quaisquer sinais menores de miastenia no momento da inscrição; os anticorpos do receptor de acetilcolina serão sistematicamente testados quando os sintomas forem sugestivos de miastenia
  • História de qualquer outra malignidade hematológica ou tumor sólido primário, a menos que em remissão por pelo menos 5 anos. Um paciente com histórico de câncer de pele não melanoma completamente ressecado ou carcinoma in situ tratado com sucesso é elegível, por exemplo, câncer cervical in situ ou câncer de próstata incidental pT1a é elegível
  • Transplante alogênico anterior de tecido/órgão sólido
  • Infecção ativa que requer terapia
  • Grande cirurgia ou trauma dentro de 12 semanas antes da primeira dose de tratamento ou presença de qualquer ferida que não cicatriza. A cicatrização completa da ferida de uma grande cirurgia deve ter ocorrido um mês antes da primeira dose do tratamento do estudo.

Pequenas cirurgias (incluindo extrações dentárias não complicadas) dentro de 28 dias antes da randomização com cicatrização completa da ferida pelo menos 10 dias antes da randomização são permitidas.

  • Qualquer tratamento anticancerígeno dentro de 4 semanas antes da randomização, por exemplo radiação, cirurgia, terapia sistêmica.
  • Pacientes com complicações clinicamente relevantes em curso de terapias anticancerígenas anteriores.
  • Doença sistêmica grave ou não controlada ou qualquer condição concomitante que, na opinião do investigador, torne indesejável a participação do paciente no estudo ou que prejudique a conformidade com o protocolo
  • Histórico ou evidência atual de oclusão da veia retiniana (RVO) ou fatores de risco atuais para RVO (por exemplo, glaucoma não controlado ou hipertensão ocular, história de hiperviscosidade ou síndromes de hipercoagulabilidade); uma avaliação oftalmológica é obrigatória dentro de 28 dias a partir da primeira dose do tratamento do estudo.
  • Histórico de doença degenerativa da retina
  • Função gastrointestinal prejudicada ou doença que pode alterar significativamente a absorção de encorafenibe ou binimetinibe (por exemplo, doenças ulcerativas, vômitos descontrolados, síndrome de má absorção, ressecção do intestino delgado com diminuição da absorção intestinal)
  • Pacientes com distúrbios neuromusculares associados a CK > LSN (por exemplo, miopatias inflamatórias, distrofia muscular, esclerose lateral amiotrófica, atrofia muscular espinhal)
  • Pacientes que planejam embarcar em um novo regime de exercícios extenuantes após a primeira dose do tratamento do estudo. Nota: Atividades musculares, como exercícios extenuantes, que podem resultar em aumentos significativos nos níveis plasmáticos de CK devem ser evitadas durante o tratamento com binimetinibe
  • Função cardiovascular prejudicada ou doenças cardiovasculares clinicamente significativas
  • Hipertensão não controlada definida como elevação persistente da pressão arterial sistólica ≥ 150 mmHg ou pressão arterial diastólica ≥ 100 mmHg, apesar da terapia atual
  • Histórico de doença inflamatória intestinal crônica ou doença de Crohn que requer intervenção médica (medicamentos imunomoduladores ou imunossupressores ou cirurgia) ≤ 12 meses antes do início do tratamento do estudo
  • Histórico de eventos tromboembólicos ou cerebrovasculares ≤ 6 meses antes do início do tratamento do estudo, incluindo acidente vascular cerebral, ataques isquêmicos transitórios, acidentes cerebrovasculares, trombose venosa profunda, embolia pulmonar, aneurisma aórtico que requer reparo cirúrgico ou trombose arterial periférica recente

Plano de estudo

Esta seção fornece detalhes do plano de estudo, incluindo como o estudo é projetado e o que o estudo está medindo.

Como o estudo é projetado?

Detalhes do projeto

  • Finalidade Principal: Tratamento
  • Alocação: Randomizado
  • Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
  • Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)

Armas e Intervenções

Grupo de Participantes / Braço
Intervenção / Tratamento
Comparador Ativo: BRAÇO A: Nivolumabe + Ipilimumabe
nivolumab 3 mg/kg q3w + ipilimumab 1 mg/kg q3w para 4 injeções seguido por nivolumab 480 mg IV q4w até completar 2 anos de tratamento total ou progressão. Em seguida, o tratamento será deixado à escolha do investigador e continuado até a 2ª progressão.
Medicamento: Nivolumabe + Ipilimumabe
nivolumab 3 mg/kg q3w + ipilimumab 1 mg/kg q3w para 4 injeções seguido por nivolumab 480 mg IV q4w até completar 2 anos de tratamento total ou progressão.
Experimental: BRAÇO B: Encorafenibe + Binimetinibe + Nivolumabe + Ipilimumabe
encorafenib 450 mg QD + binimetinib 45 mg BID VO durante 12 semanas seguido, após uma semana de pausa, por nivolumab 3 mg/kg q3w + ipilimumab 1 mg/kg q3w para 4 injeções, seguido por nivolumab 480 mg IV q4w até completar 2 anos de tratamento total ou progressão. Em seguida, os pacientes serão desafiados novamente com encorafenibe 450 mg QD + binimetinibe 45 mg BID por via oral continuamente até a 2ª progressão.
Medicamento: Nivolumabe + Ipilimumabe
nivolumab 3 mg/kg q3w + ipilimumab 1 mg/kg q3w para 4 injeções seguido por nivolumab 480 mg IV q4w até completar 2 anos de tratamento total ou progressão.
Medicamento: Encorafenibe + Binimetinibe
encorafenib 450 mg QD + binimetinib 45 mg BID por via oral durante 12 semanas

O que o estudo está medindo?

Medidas de resultados primários

Medida de resultado
Descrição da medida
Prazo
Sobrevivência Livre de Progressão (PFS)
Prazo: 4,1 anos desde o primeiro paciente em
PRS é definido como o tempo desde a data de randomização até a primeira data de progressão, ou até a data da morte (qualquer que seja a causa), o que ocorrer primeiro. A progressão será avaliada de acordo com os critérios RECIST (versão 1.1)
4,1 anos desde o primeiro paciente em

Medidas de resultados secundários

Medida de resultado
Descrição da medida
Prazo
Sobrevivência geral (OS)
Prazo: 6 anos desde o primeiro paciente em
OS é definido como o tempo desde a data da randomização até a data da morte, seja qual for a causa.
6 anos desde o primeiro paciente em
Taxa de resposta completa (CR)
Prazo: 4,1 anos desde o primeiro paciente em
CR será avaliado de acordo com os critérios RECIST (versão 1.1)
4,1 anos desde o primeiro paciente em
Tempo para resposta completa (CR)
Prazo: 4,1 anos desde o primeiro paciente em
O tempo para CR é definido como o tempo desde a data da randomização até a ocorrência do primeiro CR.
4,1 anos desde o primeiro paciente em
Duração da resposta completa (CR)
Prazo: 4,1 anos desde o primeiro paciente em
A duração da CR será medida a partir do momento em que os critérios de medição para CR são atendidos pela primeira vez até a primeira data em que a recorrência é objetivamente documentada.
4,1 anos desde o primeiro paciente em
Melhor taxa de resposta geral
Prazo: 4,1 anos desde o primeiro paciente em
A melhor resposta geral será avaliada de acordo com os critérios RECIST (versão 1.1)
4,1 anos desde o primeiro paciente em
Tempo para a melhor resposta
Prazo: 4,1 anos desde o primeiro paciente em
O tempo até a melhor resposta é definido como o tempo desde a data da randomização até a ocorrência da melhor resposta (CR ou PR, o que ocorrer primeiro). CR e PR serão avaliados de acordo com os critérios RECIST (versão 1.1)
4,1 anos desde o primeiro paciente em
Duração da melhor resposta
Prazo: 4,1 anos desde o primeiro paciente em
A duração da melhor resposta será medida a partir do tempo em que os critérios de medição para CR/PR (o que for registrado primeiro) forem atendidos pela primeira vez até a primeira data em que a doença recorrente ou progressiva for documentada objetivamente. CR e PR serão avaliados de acordo com os critérios RECIST (versão 1.1)
4,1 anos desde o primeiro paciente em
Ocorrência de eventos adversos
Prazo: 4,1 anos desde o primeiro paciente em
Este estudo usará os Critérios Internacionais de Terminologia Comum para Eventos Adversos (CTCAE), versão 4.0, para notificação de eventos adversos.
4,1 anos desde o primeiro paciente em
Sobrevida livre de progressão 2 (PFS2)
Prazo: 4,1 anos desde o primeiro paciente em
PFS2 é definido como o tempo desde a randomização até a segunda progressão objetiva da doença ou morte por qualquer causa, o que ocorrer primeiro. A segunda progressão objetiva da doença será avaliada de acordo com os critérios RECIST (versão 1.1)
4,1 anos desde o primeiro paciente em

Colaboradores e Investigadores

É aqui que você encontrará pessoas e organizações envolvidas com este estudo.

Patrocinador

European Organisation for Research and Treatment of Cancer - EORTC

Investigadores

  • Investigador principal: Caroline Robert, Cancer Institute Gustave Roussy

Datas de registro do estudo

Essas datas acompanham o progresso do registro do estudo e os envios de resumo dos resultados para ClinicalTrials.gov. Os registros do estudo e os resultados relatados são revisados ​​pela National Library of Medicine (NLM) para garantir que atendam aos padrões específicos de controle de qualidade antes de serem publicados no site público.

Datas Principais do Estudo

Início do estudo (Real)

30 de outubro de 2018

Conclusão Primária (Real)

24 de outubro de 2023

Conclusão do estudo (Estimado)

1 de janeiro de 2027

Datas de inscrição no estudo

Enviado pela primeira vez

27 de julho de 2017

Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ

27 de julho de 2017

Primeira postagem (Real)

1 de agosto de 2017

Atualizações de registro de estudo

Última Atualização Postada (Real)

1 de agosto de 2025

Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade

30 de julho de 2025

Última verificação

1 de julho de 2025

Mais Informações

Termos relacionados a este estudo

Palavras-chave

Termos MeSH relevantes adicionais

Outros números de identificação do estudo

  • EORTC-1612-MG
  • 2017-002887-42 (Número EudraCT)

Plano para dados de participantes individuais (IPD)

Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?

SIM

Descrição do plano IPD

Todas as publicações devem cumprir os termos especificados na Política EORTC 009 "Política de Divulgação de Resultados e Publicação".

Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo

Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA

Não

Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA

Não

Essas informações foram obtidas diretamente do site clinicaltrials.gov sem nenhuma alteração. Se você tiver alguma solicitação para alterar, remover ou atualizar os detalhes do seu estudo, entre em contato com register@clinicaltrials.gov. Assim que uma alteração for implementada em clinicaltrials.gov, ela também será atualizada automaticamente em nosso site .

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