Immunterapi med ipilimumab og nivolumab forudgået eller ej af en målrettet behandling med encorafenib og binimetinib (EBIN)

Inklusionskriterier:

• Histologisk eller cytologisk bekræftet uoperabelt stadium III eller IV kutant eller slimhinde melanom
• Tilstedeværelse af BRAF V600E eller V600K mutation i tumorvæv før tilmelding ifølge lokal vurdering
• Tumorvæv fra et inoperabelt eller metastatisk sygdomssted skal leveres til biomarkøranalyser. Dette kan være en arkiveret prøve, hvis den opnås maksimalt 3 måneder før randomisering, og hvis patienten ikke har modtaget behandling siden da.
• Målbar sygdom i henhold til RECIST 1.1-kriterier ved computertomografi (CT) eller magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) af bryst-/mave-/bækken-CT og hjerne-CT/MRI udført inden for 28 dage før randomisering
• Patienter ≥ 18 år
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus (PS) 0 eller 1
• Patienter skal kunne sluge og beholde orale tabletter
• Tilstrækkelig organfunktion inden for 14 dage før randomisering
• Patienter med hyperthyroidisme eller hypothyroidisme, men som er stabile på hormonsubstitution, kan inkluderes.
• Tilstrækkelig hjertefunktion

Ekskluderingskriterier:

• Uveal melanom
• Enhver symptomatisk hjerne- eller leptomeningeal sygdom. Forsøgspersoner med hjernemetastaser er berettigede, hvis disse er blevet lokalt behandlet, og der ikke er tegn på magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) tegn på progression i mindst 4 uger efter behandlingen, og behandlingen er afsluttet inden for 28 dage før første dosis af undersøgelseslægemidlet. Der må heller ikke være krav om immunsuppressive doser af systemiske kortikosteroider (> 10 mg/dag prednison-ækvivalenter) i mindst 2 uger forud for administration af studielægemidlet.
• Enhver tidligere behandling for fremskreden sygdom, herunder behandling med en anti-programmeret dødsreceptor-1 (PD-1), anti-programmeret død-1 ligand-1 (PD-L1), anti-PD-L2, anti-cytotoksisk T-lymfocyt associeret antigen-4 (anti-CTLA-4) antistof, anti-LAG-3, anti-TIM-3, anti-IDO osv. eller BRAF- eller MEK-hæmmere.
• Anamnese med overfølsomhed over for lægemidler eller andre hjælpestoffer (se Investigators brochurer for binimetinib og encorafenib og produktresuméer for ipilimumab og nivolumab).
• Forudgående adjuverende melanombehandling med IFN, anti-PD1, anti-PDL1 eller anti-CTLA-4 eller enhver anden systemisk behandling er tilladt, hvis den er afsluttet mindst 1 år før randomisering, og alle relaterede bivirkninger enten er vendt tilbage til ≤ 1.
• Samtidig administration af stærke inducere og hæmmere af P-gp, glucuronidering, CYP3A4 (f. rifampicin, rifabutin, carbamazepin, phenytoin eller perikon [hypericin])
• Samtidig antikoagulering i terapeutiske doser med orale antikoagulantia (f.eks. warfarin)
• Levende vacciner inden for 30 dage før den første dosis af undersøgelsesterapi. Eksempler på levende vacciner omfatter, men er ikke begrænset til, følgende: mæslinger, fåresyge, røde hunde, skoldkopper, gul feber, H1N1-influenza, rabies, BCG og tyfusvaccine.
• Aktuel deltagelse eller behandling med andet forsøgsmiddel eller brug af et forsøgsudstyr inden for 4 uger efter den første dosis af undersøgelsesbehandlingen
• Child-Pugh B/C og patienter med anamnese med akut eller kronisk pancreatitis
• Kendt historie eller aktuelle beviser for aktiv hepatitis B (f.eks. HBsAg-reaktiv) eller C (f.eks. er HCV RNA [kvalitativ] påvist) eller humant immundefektvirus (HIV) (HIV-1/2-antistoffer)
• Kronisk brug af immunsuppressive midler og/eller systemiske kortikosteroider eller enhver brug inden for de sidste 15 dage forud for den første dosis af undersøgelsesbehandlingen
• Aktiv autoimmun sygdom, der har krævet systemisk behandling i de sidste 2 år (dvs. med brug af sygdomsmodificerende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive lægemidler). Substitutionsterapi (dvs. thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofyseinsufficiens osv.) betragtes ikke som en form for systemisk behandling og er tilladt
• Autoimmunt paraneoplastisk syndrom, der kræver immunsuppressiv eller dedikeret behandling. Der bør udvises særlig opmærksomhed for at opdage eventuelle mindre myasteni-tegn ved tilmelding; Acetylcholin receptor antistoffer vil blive systematisk testet, når symptomer tyder på en myasteni
• Anamnese med enhver anden hæmatologisk eller primær solid tumor malignitet, medmindre den har været i remission i mindst 5 år. En patient med en anamnese med fuldstændig resekeret ikke-melanom hudkræft eller med succes behandlet in situ carcinom er berettiget, for eksempel livmoderhalskræft in situ eller pT1a tilfældig prostatacancer er berettiget
• Tidligere allogen væv/fast organtransplantation
• Aktiv infektion, der kræver behandling
• Større operation eller traume inden for 12 uger før første dosis behandling eller tilstedeværelse af ethvert ikke-helende sår. Fuldstændig sårheling fra større operation skal være sket en måned før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen.

Mindre operation (inklusive ukomplicerede tandudtrækninger) inden for 28 dage før randomisering med fuldstændig sårheling mindst 10 dage før randomisering er tilladt.

• Enhver kræftbehandling inden for 4 uger før randomisering f.eks. stråling, kirurgi, systemisk terapi.
• Patienter med klinisk relevante igangværende komplikationer fra tidligere kræftbehandlinger.
• Alvorlig eller ukontrolleret systemisk sygdom eller enhver samtidig tilstand, som efter investigators mening gør det uønsket for patienten at deltage i undersøgelsen, eller som ville bringe overholdelse af protokollen i fare
• Anamnese eller aktuelle tegn på retinal veneokklusion (RVO) eller aktuelle risikofaktorer for RVO (f.eks. ukontrolleret glaukom eller okulær hypertension, historie med hyperviskositet eller hyperkoagulabilitetssyndromer); en oftalmologisk vurdering er obligatorisk inden for 28 dage fra den første dosis af undersøgelsesbehandlingen.
• Anamnese med retinal degenerativ sygdom
• Nedsat mave-tarmfunktion eller sygdom, der signifikant kan ændre absorptionen af ​​encorafenib eller binimetinib (f.eks. ulcerative sygdomme, ukontrolleret opkastning, malabsorptionssyndrom, tyndtarmsresektion med nedsat tarmabsorption)
• Patienter med neuromuskulære lidelser, der er forbundet med CK > ULN (f.eks. inflammatoriske myopatier, muskeldystrofi, amyotrofisk lateral sklerose, spinal muskelatrofi)
• Patienter, der planlægger at begynde på et nyt anstrengende træningsregime efter første dosis af undersøgelsesbehandling. Bemærk: Muskelaktiviteter, såsom anstrengende træning, der kan resultere i signifikante stigninger i plasma CK-niveauer, bør undgås under behandling med binimetinib
• Nedsat kardiovaskulær funktion eller klinisk signifikante kardiovaskulære sygdomme
• Ukontrolleret hypertension defineret som vedvarende forhøjelse af systolisk blodtryk ≥ 150 mmHg eller diastolisk blodtryk ≥ 100 mmHg, på trods af nuværende behandling
• Anamnese med kronisk inflammatorisk tarmsygdom eller Crohns sygdom, der kræver medicinsk intervention (immunmodulerende eller immunsuppressiv medicin eller kirurgi) ≤ 12 måneder før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling
• Anamnese med tromboemboliske eller cerebrovaskulære hændelser ≤ 6 måneder før start af undersøgelsesbehandling, inklusive slagtilfælde, forbigående iskæmiske anfald, cerebrovaskulære ulykker, dyb venetrombose, lungeemboli, aortaaneurisme, der kræver kirurgisk reparation eller nylig perifer arteriel trombose