Immunoterapia con ipilimumab e nivolumab preceduta o meno da una terapia mirata con encorafenib e binimetinib (EBIN)

Criterio di inclusione:

• Melanoma cutaneo o della mucosa di stadio III o IV non resecabile confermato istologicamente o citologicamente
• Presenza di mutazione BRAF V600E o V600K nel tessuto tumorale prima dell'arruolamento come da valutazione locale
• Il tessuto tumorale proveniente da un sito di malattia non resecabile o metastatico deve essere fornito per l'analisi dei biomarcatori. Questo può essere un campione archiviato se ottenuto al massimo 3 mesi prima della randomizzazione e se il paziente non ha ricevuto il trattamento da allora.
• Malattia misurabile secondo i criteri RECIST 1.1 mediante tomografia computerizzata (TC) o risonanza magnetica per immagini (MRI) di TC torace/addome/bacino e TC/RM cerebrale eseguite entro 28 giorni prima della randomizzazione
• Pazienti di età ≥ 18 anni
• Performance status (PS) dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 o 1
• I pazienti devono essere in grado di deglutire e trattenere le compresse orali
• - Funzionalità organica adeguata entro 14 giorni prima della randomizzazione
• Possono essere inclusi i pazienti con ipertiroidismo o ipotiroidismo ma che sono stabili con la sostituzione ormonale.
• Funzionalità cardiaca adeguata

Criteri di esclusione:

• Melanoma uveale
• Qualsiasi malattia cerebrale o leptomeningea sintomatica. I soggetti con metastasi cerebrali sono idonei se questi sono stati trattati localmente e non vi è alcuna evidenza di progressione mediante risonanza magnetica (MRI) per almeno 4 settimane dopo il trattamento e il trattamento è stato completato entro 28 giorni prima della prima dose di somministrazione del farmaco in studio. Inoltre, non devono essere richieste dosi immunosoppressive di corticosteroidi sistemici (equivalenti di prednisone > 10 mg/die) per almeno 2 settimane prima della somministrazione del farmaco oggetto dello studio.
• Qualsiasi trattamento precedente per malattia avanzata, incluso il trattamento con un recettore-1 anti-morte programmata (PD-1), ligando-1 anti-morte programmata-1 (PD-L1), anti-PD-L2, linfocita T anti-citotossico associato antigene-4 (anti-CTLA-4), anti-LAG-3, anti-TIM-3, anti-IDO, ecc. o inibitori BRAF o MEK.
• Storia di ipersensibilità ai farmaci in studio o a qualsiasi eccipiente (fare riferimento agli opuscoli dello sperimentatore per binimetinib ed encorafenib e RCP per ipilimumab e nivolumab).
• È consentita una precedente terapia adiuvante per il melanoma con IFN, anti-PD1, anti-PDL1 o anti-CTLA-4 o qualsiasi altro trattamento sistemico se completata almeno 1 anno prima della randomizzazione e tutti gli eventi avversi correlati sono tornati a ≤ 1.
• Somministrazione concomitante di forti induttori e inibitori di P-gp, glucuronidazione, CYP3A4 (ad es. rifampicina, rifabutina, carbamazepina, fenitoina o erba di San Giovanni [ipericina])
• Anticoagulazione concomitante a dosi terapeutiche con anticoagulanti orali (p. es., warfarin)
• Vaccini vivi entro 30 giorni prima della prima dose della terapia in studio. Esempi di vaccini vivi includono, ma non sono limitati a, i seguenti: morbillo, parotite, rosolia, varicella, febbre gialla, influenza H1N1, rabbia, BCG e vaccino contro il tifo.
• Attuale partecipazione o trattamento con altri agenti sperimentali o uso di un dispositivo sperimentale entro 4 settimane dalla prima dose del trattamento in studio
• Child-Pugh B/C e pazienti con storia di pancreatite acuta o cronica
• Anamnesi nota o evidenza attuale di epatite attiva B (ad esempio, HBsAg reattivo) o C (ad esempio, viene rilevato HCV RNA [qualitativo]) o virus dell'immunodeficienza umana (HIV) (anticorpi HIV-1/2)
• Uso cronico di agenti immunosoppressori e/o corticosteroidi sistemici o qualsiasi uso negli ultimi 15 giorni prima della prima dose del trattamento in studio
• Malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (vale a dire con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori). La terapia sostitutiva (ad es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc.) non è considerata una forma di trattamento sistemico ed è consentita
• Sindrome paraneoplastica autoimmune che richiede un trattamento immunosoppressivo o dedicato. Un'attenzione specifica dovrebbe essere prestata al fine di rilevare eventuali segni di miastenia minore all'arruolamento; gli anticorpi del recettore dell'acetilcolina saranno sistematicamente testati quando i sintomi sono indicativi di una miastenia
• Storia di qualsiasi altro tumore maligno ematologico o primitivo di tumore solido, a meno che non sia in remissione da almeno 5 anni. È ammissibile un paziente con una storia di carcinoma cutaneo non melanoma completamente resecato o carcinoma in situ trattato con successo, ad esempio carcinoma cervicale in situ o carcinoma prostatico incidentale pT1a.
• Pregresso trapianto di tessuto allogenico/organo solido
• Infezione attiva che richiede terapia
• Chirurgia maggiore o trauma nelle 12 settimane precedenti la prima dose di trattamento o presenza di qualsiasi ferita non cicatrizzante. La completa guarigione della ferita da intervento chirurgico maggiore deve essersi verificata un mese prima della prima dose del trattamento in studio.

È consentito un intervento chirurgico minore (comprese le estrazioni dentarie non complicate) entro 28 giorni prima della randomizzazione con guarigione completa della ferita almeno 10 giorni prima della randomizzazione.

• Qualsiasi trattamento antitumorale nelle 4 settimane precedenti la randomizzazione, ad es. radiazioni, chirurgia, terapia sistemica.
• Pazienti con complicanze in corso clinicamente rilevanti da precedenti terapie antitumorali.
• Malattia sistemica grave o incontrollata o qualsiasi condizione concomitante che, secondo l'opinione dello sperimentatore, rende indesiderabile la partecipazione del paziente allo studio o che metterebbe a repentaglio la conformità al protocollo
• Anamnesi o evidenza attuale di occlusione della vena retinica (RVO) o attuali fattori di rischio per RVO (ad es. glaucoma non controllato o ipertensione oculare, anamnesi di iperviscosità o sindromi da ipercoagulabilità); è obbligatoria una valutazione oftalmologica entro 28 giorni dalla prima dose del trattamento in studio.
• Storia di malattia degenerativa della retina
• Funzione gastrointestinale compromessa o malattia che può alterare in modo significativo l'assorbimento di encorafenib o binimetinib (ad esempio, malattie ulcerative, vomito incontrollato, sindrome da malassorbimento, resezione dell'intestino tenue con ridotto assorbimento intestinale)
• Pazienti con disturbi neuromuscolari associati a CK > ULN (ad es. miopatie infiammatorie, distrofia muscolare, sclerosi laterale amiotrofica, atrofia muscolare spinale)
• Pazienti che stanno pianificando di intraprendere un nuovo regime di esercizio fisico intenso dopo la prima dose del trattamento in studio. Nota: durante il trattamento con binimetinib devono essere evitate le attività muscolari, come l'esercizio fisico intenso, che possono comportare aumenti significativi dei livelli plasmatici di CK
• Funzione cardiovascolare compromessa o malattie cardiovascolari clinicamente significative
• Ipertensione incontrollata definita come aumento persistente della pressione arteriosa sistolica ≥ 150 mmHg o della pressione arteriosa diastolica ≥ 100 mmHg, nonostante la terapia in corso
• Storia di malattia infiammatoria cronica intestinale o malattia di Crohn che richiede un intervento medico (farmaci immunomodulatori o immunosoppressori o intervento chirurgico) ≤ 12 mesi prima dell'inizio del trattamento in studio
• Storia di eventi tromboembolici o cerebrovascolari ≤ 6 mesi prima dell'inizio del trattamento in studio, inclusi ictus, attacchi ischemici transitori, accidenti cerebrovascolari, trombosi venosa profonda, emboli polmonari, aneurisma aortico che richiede riparazione chirurgica o recente trombosi arteriosa periferica