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已治疗 HIV 疾病的治疗性疫苗接种

2023年5月26日 更新者：Steven Deeks

在接受抗逆转录病毒治疗的 HIV 感染成人中，使用 IL-12 质粒编码 GAG、POL 和 ENV 蛋白的电穿孔给药 HIV DNA 疫苗的安全性、免疫原性和抗储库活性。

我们计划的中心前提是，在没有抗逆转录病毒疗法（“缓解”）的情况下持久控制 HIV 将需要产生针对进化保守表位的从头开始有效和持续的 HIV 特异性 CD8+ 细胞反应。 我们的项目受到 VGX-3100 (Inovio) 最近成功的启发，这是一种 HPV DNA 治疗性疫苗，可导致人类癌前病变的组织病理学消退，并与 HPV 特异性 CD8+ T 细胞的有效、持续增强有关种群。 与 IL-12 DNA 质粒（PENNVAX，Inovio）一起施用的密切相关的多进化枝 gag/pol/env DNA 疫苗已被研究用于 HIV 预防，并且已知其既安全又具有高度免疫原性。 在一项随机安慰剂对照研究中，我们将比较 gag/pol DNA 与 gag/pol/env DNA（均与 IL-12 一起给药）的免疫原性和抗储库活性。 我们将首次在已确定的 HIV 疾病中确定 DNA 疫苗中 env 的存在是否会减弱 T 细胞对更保守的 Gag 特异性和 Pol 特异性表位的反应。 我们还将确定 Env 特异性反应（可能由抗体和抗体依赖性细胞毒性或 ADCC 介导）是否对储层有可测量的影响。

研究概览

地位

完全的

条件

干预/治疗

研究类型

介入性

注册 (实际的)

56

阶段

  • 阶段2
  • 阶段1

联系人和位置

本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。

学习地点

  • 美国
    • California
      • Los Angeles、California、美国、90025
        • University of California, Los Angeles
      • San Francisco、California、美国、94110
        • Zuckerberg San Francisco General Hospital (ZSFG)

参与标准

研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。

资格标准

适合学习的年龄

18年 至 65年 (成人、年长者)

接受健康志愿者

不

描述

纳入标准：

  1. 愿意并能够提供书面知情同意书
  2. 男性或女性，年龄≥18岁且≤65岁
  3. HIV-1 感染，在进入研究之前的任何时间通过任何许可的快速 HIV 检测或 HIV 酶或化学发光免疫测定 (E/CIA) 检测试剂盒记录，并通过许可的 Western blot 或第二抗体检测确认初始快速 HIV 和/或 E/CIA，或通过 HIV-1 抗原或血浆 HIV-1 RNA 病毒载量。
  4. 对于队列 A 参与者，ART 在慢性感染期间启动（例如，估计感染日期后超过 6 个月，或由现场调查员和/或可用医疗记录确定）。
  5. 对于队列 B 参与者，ART 在“超急性”HIV 感染 (Fiebig I/II) 或早期 HIV 感染 (Fiebig III/IV) 期间启动。
  6. 接受至少 24 个月的连续抗逆转录病毒治疗且连续 14 天以上没有任何中断，并且接受至少 8 周的稳定治疗，在研究期间没有计划修改 ART
  7. 在过去 24 个月的所有可用测定中筛查血浆 HIV RNA 水平 < 40 拷贝/mL（如果之前和之后的病毒载量测定都检测不到，则允许单独的单个值 ≥ 40 但 < 200 拷贝/mL）
  8. 筛查 CD4+ T 细胞计数 ≥ 350 个细胞/mm3
  9. 肌酐清除率 (CrCl) > 60 mL/min，筛选时通过 Cockroft-Gault 方法

  10. 筛选时必须满足以下实验室标准：

    • 中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥ 1000 个中性粒细胞/mm3
    • 血红蛋白 ≥ 10.0 克/分升
    • 血小板计数 ≥ 100,000/uL
    • 天冬氨酸转氨酶 (AST) ≤ 2x 正常值上限 (ULN)
    • 丙氨酸转氨酶 (ALT) ≤ 2x ULN

排除标准：

1. 怀孕、哺乳或不愿在参与研究期间实施节育

一种。可接受的避孕措施定义如下： i. 对于有生育能力的女性参与者，需要以下两种避孕方式，其中一种必须是屏障避孕法：

1. 带或不带杀精子剂的避孕套（男式或女式） 2. 带杀精子剂的隔膜或宫颈帽 3. 宫内节育器 (IUD)，公布的数据显示每年的预期失败率 < 1% 4. 输卵管结扎术 5. 激素避孕药，如口服避孕药 ii。 参与可能导致怀孕的性活动的男性参与者必须同意至少一种上述列出的可靠避孕方法 2. 在前 3 个月内需要全身化疗或手术的活动性恶性肿瘤，或预计在随后 6 个月内接受此类治疗的男性参与者个月 3. 活动性（未经治疗的）HCV 或 HBV 感染 4. 失代偿性肝病，定义为存在腹水、脑病、食管或胃底静脉曲张，或持续性黄疸 5. 前 3 个月内需要全身治疗和/或住院治疗的严重疾病研究入组 6. 与免疫调节药物同时治疗，和/或在入组前 4 周内接触过任何免疫调节药物（例如 皮质类固醇治疗等于或超过 15 毫克/天剂量的泼尼松超过 10 天，IL-2，干扰素-α，甲氨蝶呤，癌症化疗）。 注意：使用吸入类固醇或经鼻类固醇并非排他性的。

7.现场调查员认为会干扰遵守研究要求或给予知情同意的能力的严重医学或精神疾病。

8.现场调查员认为会干扰遵守研究要求或给予知情同意的积极药物或酒精使用或依赖。

9. 无法进行白细胞分离术 10. 禁忌肌内注射或使用血液稀释剂的急性或慢性出血或凝血障碍（例如 抗凝剂或抗血小板药物）在第 0 天后的 2 周内； 11. 考虑到三角肌和前外侧股四头肌，少于两个可接受的 IM 注射部位； 12. 位于预期治疗部位 2 厘米以内的纹身、瘢痕疙瘩或增生性疤痕； 13. 位于同侧三角肌注射部位的心律转复除颤器或起搏器（以防止危及生命的心律失常）（除非心脏病专家认为可以接受）； 14. 预期治疗部位内的金属植入物或可植入医疗设备（即 电穿孔区）

学习计划

本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。

研究是如何设计的？

设计细节

  • 主要用途：治疗
  • 分配：随机化
  • 介入模型：并行分配
  • 屏蔽：单身的

武器和干预

参与者组/臂
干预/治疗
安慰剂比较：队列 A - 第 1 组
安慰剂将在第 0 天和第 4、8 和 12 周通过选择孔给药
设备：CELLECTRA® 2000
电穿孔 (EP) 是一种技术，其中施加电场以增加细胞膜的渗透性，从而增强药物、疫苗或其他试剂进入靶细胞的吸收。 该技术在过去十年中已被用于治疗和疫苗接种。 EP 目前被用于提供癌症疫苗和治疗以及基因治疗。 与单独的质粒注射相比，表达水平增加了多达 3 个数量级。
其他名称：
  • 电穿孔装置
有源比较器：队列 A - 第 2 组
在第 0 天和第 4、8 和 12 周通过电穿孔 (CELLECTRA-2000) 施用活性 gag/pol、env 和 IL-12 质粒（PENNVAX-GP 和 INO-9102）。
设备：CELLECTRA® 2000
电穿孔 (EP) 是一种技术，其中施加电场以增加细胞膜的渗透性，从而增强药物、疫苗或其他试剂进入靶细胞的吸收。 该技术在过去十年中已被用于治疗和疫苗接种。 EP 目前被用于提供癌症疫苗和治疗以及基因治疗。 与单独的质粒注射相比，表达水平增加了多达 3 个数量级。
其他名称：
  • 电穿孔装置
生物：宾夕法尼亚大学
PENNVAX®-GP 是一种环状、双链、脱氧核糖核酸，由编码合成 HIV-1 多进化枝共有 Gag、Pol 和 Env 蛋白的表达质粒组成。
其他名称：
  • HIV DNA疫苗
生物：INO-9012
IL-12 DNA 佐剂 (INO-9012) 由含有双启动子系统的单一质粒组成，用于表达产生活性异二聚体 (p70) IL-12 蛋白所必需的 IL-12 p35 和 p40 基因。
其他名称：
  • IL-12 DNA佐剂
有源比较器：队列 A - 第 3 组
将在第 0 天和第 4、8 和 12 周通过电穿孔 (CELLECTRA-2000) 施用活性 gag/pol 和 IL-12 质粒 (INO-6145 INO-9012)。
设备：CELLECTRA® 2000
电穿孔 (EP) 是一种技术，其中施加电场以增加细胞膜的渗透性，从而增强药物、疫苗或其他试剂进入靶细胞的吸收。 该技术在过去十年中已被用于治疗和疫苗接种。 EP 目前被用于提供癌症疫苗和治疗以及基因治疗。 与单独的质粒注射相比，表达水平增加了多达 3 个数量级。
其他名称：
  • 电穿孔装置
生物：INO-9012
IL-12 DNA 佐剂 (INO-9012) 由含有双启动子系统的单一质粒组成，用于表达产生活性异二聚体 (p70) IL-12 蛋白所必需的 IL-12 p35 和 p40 基因。
其他名称：
  • IL-12 DNA佐剂
生物：INO-6145
INO-6145 是一种环状、双链、脱氧核糖核酸，由编码合成 HIV-1 多进化枝共有 Gag 和 Pol 蛋白的表达质粒组成。
其他名称：
  • HIV DNA疫苗
有源比较器：队列 B - 第 1 组
Gag/pol/env/IL-12 DNA 质粒（PENNVAX-GP 和 INO-9102）通过选穿孔 (CELLECTRA-2000) 进行的单臂研究将在急性 HIV 感染期间开始 ART 的 HIV 感染成人中进行。
设备：CELLECTRA® 2000
电穿孔 (EP) 是一种技术，其中施加电场以增加细胞膜的渗透性，从而增强药物、疫苗或其他试剂进入靶细胞的吸收。 该技术在过去十年中已被用于治疗和疫苗接种。 EP 目前被用于提供癌症疫苗和治疗以及基因治疗。 与单独的质粒注射相比，表达水平增加了多达 3 个数量级。
其他名称：
  • 电穿孔装置
生物：宾夕法尼亚大学
PENNVAX®-GP 是一种环状、双链、脱氧核糖核酸，由编码合成 HIV-1 多进化枝共有 Gag、Pol 和 Env 蛋白的表达质粒组成。
其他名称：
  • HIV DNA疫苗
生物：INO-9012
IL-12 DNA 佐剂 (INO-9012) 由含有双启动子系统的单一质粒组成，用于表达产生活性异二聚体 (p70) IL-12 蛋白所必需的 IL-12 p35 和 p40 基因。
其他名称：
  • IL-12 DNA佐剂

研究衡量的是什么？

主要结果指标

结果测量
措施说明
大体时间
发生 3 级或更高级别治疗相关不良事件的参与者百分比
大体时间：第 64 周
不良事件的计数和百分比将在频率表中显示，并以 95% Clopper-Pearson 置信区间对每组进行表征。 我们将使用艾滋病分类表 (DAIDS) 对成人和儿童不良事件的严重程度进行分级，修正版 2.1
第 64 周
T 细胞反应幅度的变化将通过 IFN-γ 酶联免疫斑点 (ELISpot) 测定进行评估
大体时间：第 14 周的基线
Gag 特异性反应的强度通过使用疫苗匹配肽的矩阵作图进行了详细表征，而 15 个重叠肽的池将用于评估 T 细胞对 Pol 和 Env 以及 Nef（内部对照）的反应强度。 此外，ELISpot 对源自循环 HIV 病毒的 Gag、Pol、Env 和 Nef 肽库（n=50 肽/库）的反应（潜在的 T 细胞表位肽，PTE；NIH AIDS Reagent Program）在平行线。 所有测量均在两个基线 PBMC 样本上进行。 根据反应幅度的主要结果计算为第 14 周和基线（疫苗前）之间每百万外周血单核细胞的斑点形成单位数量的倍数变化（比率）。
第 14 周的基线

次要结果测量

结果测量
措施说明
大体时间
艾滋病病毒库大小
大体时间：基线和第 64 周
使用多重数字微滴 PCR 测定来量化完整原病毒 (IPDA) 的总数，从而测量携带具有复制能力的 HIV 的循环 CD4+ T 细胞的频率。 计算了每百万 CD4+ T 细胞中含有完整基因组的细胞的频率。 值进行了 log10 转换。 计算从基线到第 64 周的平均 log10 变化。
基线和第 64 周

合作者和调查者

在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。

赞助

Steven Deeks

合作者

National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID)
University of California, Los Angeles
Inovio Pharmaceuticals

调查人员

  • 首席研究员：Steven Deeks, MD、University of California, San Francisco

研究记录日期

这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。

研究主要日期

学习开始 (实际的)

2018年8月1日

初级完成 (实际的)

2021年5月17日

研究完成 (实际的)

2021年5月17日

研究注册日期

首次提交

2018年7月2日

首先提交符合 QC 标准的

2018年7月27日

首次发布 (实际的)

2018年7月30日

研究记录更新

最后更新发布 (实际的)

2023年5月31日

上次提交的符合 QC 标准的更新

2023年5月26日

最后验证

2023年5月1日

更多信息

与本研究相关的术语

关键字

其他相关的 MeSH 术语

其他研究编号

  • DAIDS-ES 38409
  • U01AI131296 (美国 NIH 拨款/合同)

计划个人参与者数据 (IPD)

计划共享个人参与者数据 (IPD)？

不

药物和器械信息、研究文件

研究美国 FDA 监管的药品

是的

研究美国 FDA 监管的设备产品

不

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