成人严重血友病 A 患者皮下注射 OCTA101 的安全性和药代动力学
2022年3月31日 更新者：Octapharma
1/2 期研究评估皮下注射 OCTA101 对既往治疗过的严重 A 型血友病成年患者的安全性和药代动力学
这项 1/2 期研究将是一项在 5 个队列（命名为队列 1、2、3、5 和 6）的成人中进行的剂量递增研究，主要目的是评估皮下注射 OCTA101（一种人类 cl rhFVIII）的安全性和重组人 von Willebrand 因子片段二聚体）在既往接受过治疗的成年严重血友病 A 患者中进行。该研究还旨在评估 OCTA101 与静脉内给药 Nuwiq（Human-cl）相比的药代动力学（PK）特征、剂量比例和皮下生物利用度rh FVIII)，以确定预防性治疗（剂量和注射间隔），这将导致未来 3 期研究的 FVIII:C 保护性谷水平。
第 1、2、3 和 5 组将接受单次 OCTA101 注射，第 1、2 和 3 组根据数据监测委员会的建议进行为期 3 个月的每日给药预防性治疗 3 个月。
队列 1 和队列 2 将在每日注射期结束时进行进一步的 PK。
另一个队列，队列 6，将有一个最初的 4 至 6 周的磨合治疗期，使用 Nuwiq 静脉内预防，然后每天皮下注射 12.5 IU/kg OCTA101 预防 >3 至 6-7 个月。
研究概览
研究类型
介入性
注册 (实际的)
30
阶段
- 阶段2
- 阶段1
联系人和位置
本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。
学习地点
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Sofia、保加利亚
- Specialized Hospital for Active Treatment of Hematological Diseases EAD Clinic of Clinical Hematology
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参与标准
研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。
资格标准
适合学习的年龄
16年 及以上 (成人、年长者)
接受健康志愿者
不
有资格学习的性别
男性
描述
纳入标准：
- 严重血友病 A (
- 男性≥18岁
- 已接触 FVIII 产品 ≥ 150 天 (ED) 的受试者
- 在进行任何研究特定程序之前获得参与研究的书面知情同意书
排除标准：
- 以前参加过这个试验
- 在第一次 OCTA101 注射前 30 天内使用研究药物
- 病历定义的 FVIII 抑制剂滴度≥0.6 BU/mL 的病史
- 筛选时 FVIII 抑制剂（≥0.6 BU/mL）在中心实验室通过 Nijmegen 改良的 Bethesda 方法测量
- CD4+ 计数的人类免疫缺陷病毒 (HIV) 阳性受试者
- 筛选时有临床意义的贫血（血红蛋白
- 存在任何可能混淆对研究数据的解释和/或可能使患者因参与试验而面临过度风险的重大合并症（由研究者自行决定）
- 除 A 型血友病外的任何凝血障碍
- AST 或 ALT 水平 > 正常上限的 3 倍
- 肌酐 >120 μmol/L
- 血小板计数
- BMI≥30公斤/平方米
- 对于队列 6，筛选时 LumiTope 测试呈阳性的患者将被排除在外
学习计划
本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：非随机化
- 介入模型：顺序分配
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：队列 1
50 IU/kg (n=4)：单次皮下注射剂量为 50 IU/kg OCTA101 的单周期调查分析了患有严重血友病 A 的成年男性患者在给药后长达 72 小时的情况。 在数据监测委员会审查安全性和耐受性数据后，继续进行队列 2，同时每日预防性给药（40-60 IU/kg），持续 3 个月。 |
OCTA101 由 OCTA8（human-cl rhFVIII - Nuwiq Intermediate 2 Q-Eluate）和 OCTA12（重组人 VWF 片段二聚体）组成。
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实验性的：队列 2
100 IU/kg (n=4)：单次皮下注射 100 IU/kg OCTA101 的单周期调查分析了成年男性严重血友病 A 患者给药后长达 96 小时的情况。 在数据监测委员会审查安全性和耐受性数据后，继续进行队列 3，同时每天预防性给药（40-60 IU/kg），持续 3 个月。 |
OCTA101 由 OCTA8（human-cl rhFVIII - Nuwiq Intermediate 2 Q-Eluate）和 OCTA12（重组人 VWF 片段二聚体）组成。
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实验性的：队列 3
50 IU/kg (n=8)：对单次 iv 剂量 50 IU/kg Human-cl rhFVIII (Nuwiq) 的两期研究进行了分析，给药后长达 72 小时，随后进行了 50 IU/kg OCTA101 的 sc 剂量分析在患有严重血友病 A 的成年男性患者中长达 72 小时。 治疗将以固定顺序进行，首先是人-cl rhFVIII。 在数据监测委员会审查安全性和耐受性数据后，继续进行队列 4 和 5，同时每日预防性给药（40-60 IU/kg），持续 3 个月。 |
OCTA101 由 OCTA8（human-cl rhFVIII - Nuwiq Intermediate 2 Q-Eluate）和 OCTA12（重组人 VWF 片段二聚体）组成。
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实验性的：队列 5
(n=4)：单次 sc 剂量 20、40 和 60 IU/kg OCTA101 的三期调查在给药后长达 72 小时进行了分析。
治疗将以固定的剂量递增顺序进行。
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OCTA101 由 OCTA8（human-cl rhFVIII - Nuwiq Intermediate 2 Q-Eluate）和 OCTA12（重组人 VWF 片段二聚体）组成。
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实验性的：队列 6
(n≥16)：在使用 Nuwiq 静脉注射预防的初始 4 至 6 周磨合期后，每天使用 12.5 IU/kg OCTA101 sc 进行预防性治疗 > 3-6 个月，然后 25 IU/kg OCTA101 sc 再进行 6 -7 个月（精确剂量取决于可用的小瓶尺寸）。
如果发生两次自发性出血，在完成至少 3 个月的 12.5 IU/kg OCTA101 每日治疗后，个体治疗剂量将从 12.5 增加到 25 IU/kg。
给药部位（腹部或大腿）由患者选择。
一旦获得早期给药阶段的结果，将与 DMC 讨论使用 40 IU/kg OCTA101 的进一步治疗阶段。
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OCTA101 由 OCTA8（human-cl rhFVIII - Nuwiq Intermediate 2 Q-Eluate）和 OCTA12（重组人 VWF 片段二聚体）组成。
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
大体时间 |
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不良事件
大体时间：约4个月；第 6 组最长 11 个月
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约4个月；第 6 组最长 11 个月
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剂量限制性毒性 (DLT)
大体时间：约4个月；第 6 组最长 11 个月
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约4个月；第 6 组最长 11 个月
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血栓栓塞事件
大体时间：约4个月；第 6 组最长 11 个月
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约4个月；第 6 组最长 11 个月
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局部注射部位反应
大体时间：约4个月；第 6 组最长 11 个月
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约4个月；第 6 组最长 11 个月
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FVIII 抑制剂形成
大体时间：5 天到大约 4 个月；第 6 组最长 11 个月
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5 天到大约 4 个月；第 6 组最长 11 个月
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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功效：FVIII:C 的浓度-时间曲线下面积 (AUC)
大体时间：注射后长达 120 小时
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注射后长达 120 小时
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功效：FVIII:C 的最大血浆浓度 (Cmax)
大体时间：注射后长达 120 小时
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注射后长达 120 小时
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功效：达到 FVIII:C 最大血浆浓度 (Tmax) 的时间
大体时间：注射后长达 120 小时
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注射后长达 120 小时
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功效：FVIII:C 的体内恢复 (IVR)
大体时间：注射后长达 120 小时
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注射后长达 120 小时
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功效：FVIII:C 的半衰期 (t1/2)
大体时间：注射后长达 120 小时
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注射后长达 120 小时
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功效：FVIII:C 的平均停留时间 (MRT)
大体时间：注射后长达 120 小时
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注射后长达 120 小时
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功效：OCTA12（重组血管性血友病因子片段二聚体）的浓度-时间曲线下面积 (AUC)
大体时间：注射后长达 120 小时
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注射后长达 120 小时
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功效：OCTA12（一种重组血管性血友病因子片段二聚体）的最大血浆浓度 (Cmax)
大体时间：注射后长达 120 小时
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注射后长达 120 小时
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功效：OCTA12（一种重组血管性血友病因子片段二聚体）达到最大血浆浓度 (Tmax) 的时间
大体时间：注射后长达 120 小时
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注射后长达 120 小时
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功效：OCTA12（重组血管性血友病因子片段二聚体）的体内恢复 (IVR)
大体时间：注射后长达 120 小时
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注射后长达 120 小时
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功效：OCTA12（重组血管性血友病因子片段二聚体）的半衰期 (t1/2)
大体时间：注射后长达 120 小时
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注射后长达 120 小时
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功效：OCTA12（重组血管性血友病因子片段二聚体）的平均停留时间 (MRT)
大体时间：注射后长达 120 小时
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注射后长达 120 小时
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功效：总年化出血率
大体时间：3个月;第 6 组大约 11 个月
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第 1、2、3 和 6 组每日 OCTA101 皮下治疗期间的总年化出血率
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3个月;第 6 组大约 11 个月
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功效：自发性年化出血率
大体时间：3个月;第 6 组大约 11 个月
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第 1、2、3 和 6 组 OCTA101 每日皮下治疗期间的自发性年化出血率
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3个月;第 6 组大约 11 个月
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疗效：总年化治疗出血率
大体时间：3个月;第 6 组大约 11 个月
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第 1、2、3 和 6 组每日 OCTA101 皮下治疗期间的总年化出血率
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3个月;第 6 组大约 11 个月
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功效：自发性年化治疗出血率
大体时间：3个月;第 6 组大约 11 个月
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第 1、2、3 和 6 组 OCTA101 每日皮下治疗期间的自发性年化出血率
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3个月;第 6 组大约 11 个月
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功效：外伤年化出血率
大体时间：3个月;第 6 组大约 11 个月
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第 1、2、3 和 6 组 OCTA101 每日皮下治疗期间的创伤性年化出血率
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3个月;第 6 组大约 11 个月
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功效：关节年化出血率
大体时间：3个月;第 6 组大约 11 个月
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第 1、2、3 和 6 组 OCTA101 每日皮下治疗期间的关节年化出血率
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3个月;第 6 组大约 11 个月
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功效：FVIII:C 血浆谷值和峰值水平
大体时间：3个月;第 6 组大约 11 个月
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第 1、2、3 和 6 组每日给药期间的 FVIII:C 血浆谷值和峰值水平
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3个月;第 6 组大约 11 个月
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功效：使用评分（4 分）治疗出血事件的功效
大体时间：5 天到大约 11 个月
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评分（4 分）以评估用人-cl rhFVIII 治疗出血事件的功效。
治疗效果将使用预定义的标准进行评估，以评分为“优秀”、“良好”、“中等”或“无”。
所有评估为“优秀”或“良好”的功效等级将被视为“成功治疗”。
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5 天到大约 11 个月
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安全性：针对 OCTA12 的抗体形成
大体时间：5 天到大约 11 个月
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5 天到大约 11 个月
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安全性：OCTA12 血浆水平
大体时间：3个月
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每日给药期间的 OCTA12 血浆水平（第 1 至 3 组）
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3个月
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安全性：血红蛋白的变化
大体时间：5 天到大约 11 个月
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与基线相比的血红蛋白
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5 天到大约 11 个月
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安全性：谷丙转氨酶 (ALT) 的变化
大体时间：5 天到大约 11 个月
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丙氨酸氨基转移酶 (ALT) 与基线相比，以 U/L 为单位测量
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5 天到大约 11 个月
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安全性：天冬氨酸转氨酶 (AST) 的变化
大体时间：5 天到大约 11 个月
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天冬氨酸转氨酶 (AST) 与基线相比，单位为 U/l
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5 天到大约 11 个月
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安全：生命体征
大体时间：5 天到大约 11 个月
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与基线相比的生命体征
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5 天到大约 11 个月
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安全：体检结果
大体时间：5 天到大约 11 个月
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身体检查结果与基线相比
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5 天到大约 11 个月
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合作者和调查者
在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。
赞助
出版物和有用的链接
负责输入研究信息的人员自愿提供这些出版物。这些可能与研究有关。
一般刊物
- Cannavo A, Valsecchi C, Garagiola I, Palla R, Mannucci PM, Rosendaal FR, Peyvandi F; SIPPET study group. Nonneutralizing antibodies against factor VIII and risk of inhibitor development in severe hemophilia A. Blood. 2017 Mar 9;129(10):1245-1250. doi: 10.1182/blood-2016-06-720086. Epub 2016 Dec 29. Erratum In: Blood. 2017 Jul 13;130(2):232.
- Gibaldi M. (1991) Biopharmaceutics and Clinical Pharmacokinetics. 4th Edition, Lea and Febiger, Philadelphia, Appendix II.
- Liesner RJ, Abashidze M, Aleinikova O, Altisent C, Belletrutti MJ, Borel-Derlon A, Carcao M, Chambost H, Chan AKC, Dubey L, Ducore J, Fouzia NA, Gattens M, Gruel Y, Guillet B, Kavardakova N, El Khorassani M, Klukowska A, Lambert T, Lohade S, Sigaud M, Turea V, Wu JKM, Vdovin V, Pavlova A, Jansen M, Belyanskaya L, Walter O, Knaub S, Neufeld EJ. Immunogenicity, efficacy and safety of Nuwiq(R) (human-cl rhFVIII) in previously untreated patients with severe haemophilia A-Interim results from the NuProtect Study. Haemophilia. 2018 Mar;24(2):211-220. doi: 10.1111/hae.13320. Epub 2017 Aug 16.
- Smith BP, Vandenhende FR, DeSante KA, Farid NA, Welch PA, Callaghan JT, Forgue ST. Confidence interval criteria for assessment of dose proportionality. Pharm Res. 2000 Oct;17(10):1278-83. doi: 10.1023/a:1026451721686.
- Wagner JG (1975) Fundamentals of clinical pharmacokinetics. Drug Intelligence Publications, Inc. Hamilton, IL, USA
研究记录日期
这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。
研究主要日期
学习开始 (实际的)
2019年7月3日
初级完成 (实际的)
2022年2月18日
研究完成 (实际的)
2022年2月18日
研究注册日期
首次提交
2019年7月18日
首先提交符合 QC 标准的
2019年8月2日
首次发布 (实际的)
2019年8月6日
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
2022年4月8日
上次提交的符合 QC 标准的更新
2022年3月31日
最后验证
2022年3月1日
更多信息
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严重血友病 A的临床试验
-
Cheikh Anta Diop University, SenegalInternational Atomic Energy Agency尚未招聘
-
University of California, DavisBill and Melinda Gates Foundation; Penn State University; Newcastle University; Helen Keller International 和其他合作者完全的
-
Ionis Pharmaceuticals, Inc.Akcea Therapeutics完全的
-
Ionis Pharmaceuticals, Inc.完全的
-
Institute of Nutrition of Central America and PanamaBill and Melinda Gates Foundation; Newcastle University; International Atomic Energy Agency完全的
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Medical University of Vienna完全的