研究 Vactosertib 治疗贫血 MPN 患者的安全性和可行性的患者内剂量递增研究
2025年6月12日 更新者：Weill Medical College of Cornell University
一项 2 层、2 期、基于规则的患者内剂量递增研究，以调查 Vactosertib (TEW-7197) 治疗费城染色体阴性 MPNs (Ph-neg MPNs) 贫血患者的安全性和可行性
本研究评估了使用 TGFβ 受体抑制剂治疗患有骨髓增生性肿瘤的贫血患者的潜力。
已知骨髓增生性肿瘤患者的 TGFβ 信号异常高，并且认为异常的 TGFβ 信号导致这些疾病中血细胞形成的许多问题。
该研究设计允许所有患者接受研究药物 vactosertib。
vactosertib 的剂量根据其有效性和耐受性在预设范围内进行个体化。
总共将治疗多达 37 名患者。
研究概览
详细说明
这是一项用于治疗 Ph-neg MPN 贫血的 vactosertib (TEW-7197) 的两级单臂 2 期试验。 两层都使用基于规则的加速剂量递增方案来有效评估 vactosertib 安全有效地治疗 Ph-neg MPN 贫血患者的潜力。 该试验的第一层（第 1 层）是一项针对 12 名患者的患者体内剂量探索研究，对所有患者使用低起始剂量的 vactosertib。 对于每个专利，治疗剂量根据前瞻性定义的规则以及 16 周（4 个治疗周期）期间的毒性和治疗效果算法逐步增加。 如果达到预先确定的疗效和安全性终点（第 5.4 节、第 9.1 节、第 11.1 节），则在第 1 级研究之后将进行第 2 级扩展研究，其中有另外 25 名患者，为期 24 周（6 名治疗周期）。
Vactosertib 将作为单一疗法给药，因此患者必须在入组前至少 14 天或 5 个半衰期（以较长者为准）停止细胞减灭疗法，例如干扰素、ruxolitinib、羟基脲、DNA 低甲基化剂或其他细胞毒性化疗。 支持性护理措施，包括 HGB 125 U/L 的浓缩红细胞 (PRBC) 输注，高于此值则不支持 ESAs 的益处）。
研究类型
介入性
注册 (实际的)
2
阶段
- 阶段2
联系人和位置
本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。
学习地点
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New York
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New York、New York、美国、10021
- Weill Medical College of Cornell University
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参与标准
研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。
资格标准
适合学习的年龄
14年 及以上 (成人、年长者)
接受健康志愿者
不
描述
纳入标准：
符合 WHO 2016 Ph-neg MPN 标准的患者（包括 PV、ET、MF、MDS/MPN、MPN-U）。
- MF 患者必须患有 DIPSS+ 中度或高风险 MF（原发于 PV/ET 后）。
- HGB < 10 g/dL 定义的贫血，或在过去 4 周内输注 ≥ 2 个浓缩红细胞 (PRBC) 单位且 HGB ≤8.5 g/dL。
ESA 治疗不合格、不适合或难治性定义为以下任何一项：
- 血清促红细胞生成素 (EPO) >125 U/L。
- 已证实的 ESA 不适用性由以下任何一项的历史定义：
- 在接受稳定或增加的 ESA 剂量时红细胞血液学改善丧失；要么
- ESA 引起的毒性，在主治医师看来，使 ESA 治疗不适合受试者。
- ESA 难治性定义为对 ESA 缺乏红细胞血液学改善：27
- 在至少 6 周的 ESA 治疗后，血红蛋白增加小于 1.5 g/dL；要么
- 与 ESA 治疗前 8 周相比，持续的输血依赖性在 8 周内没有减少 > 4U。
- 可接受的心血管状况
排除标准：
- 研究者认为会妨碍安全参与研究的任何其他严重医疗状况。
- 在过去 12 个月内有 TIA 或中风病史的患者被排除在外。
- 在研究期间或最后一次研究药物给药后 30 天内正在或打算进行母乳喂养的女性受试者被排除在外。
学习计划
本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：非随机化
- 介入模型：单组作业
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：层1：vactosertib 50 mg竞标
VActosertib内剂量查找队列。
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50 mg竞标该药物是一种TGF-β受体1型抑制剂，通过抑制ALK5底物SMAD2和SMAD3的磷酸化。
这种抑制作用可以促进正常人干细胞的再生和红细胞祖细胞的增殖，以治疗晚期MPN中潜在的低增生性贫血。
其他名称：
通过抑制ALK5底物SMAD2和SMAD3的磷酸化，该药物100 mg竞标是TGF-β受体1型抑制剂。
这种抑制作用可以促进正常人干细胞的再生和红细胞祖细胞的增殖，以治疗晚期MPN中潜在的低增生性贫血。
其他名称：
150 mg竞标该药物是一种TGF-β受体1型抑制剂，通过抑制ALK5底物SMAD2和SMAD3的磷酸化。
这种抑制作用可以促进正常人干细胞的再生和红细胞祖细胞的增殖，以治疗晚期MPN中潜在的低增生性贫血。
其他名称：
200 mg竞标这种药物是一种TGF-β受体1型抑制剂，通过抑制ALK5底物SMAD2和SMAD3的磷酸化。
这种抑制作用可以促进正常人干细胞的再生和红细胞祖细胞的增殖，以治疗晚期MPN中潜在的低增生性贫血。
其他名称：
在第1层中未观察到未观察到DLT的vactosertib的最低剂量水平，而最低剂量水平至少为临床益处的12名受试者中的至少一名MED标准。
或者，如果单个剂量水平不符合标准1和标准2，则第2级的起始剂量水平将最低剂量，从1层中最低剂量，未识别出DLT。
其他名称：
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实验性的：1：vactosertib 100 mg竞标
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50 mg竞标该药物是一种TGF-β受体1型抑制剂，通过抑制ALK5底物SMAD2和SMAD3的磷酸化。
这种抑制作用可以促进正常人干细胞的再生和红细胞祖细胞的增殖，以治疗晚期MPN中潜在的低增生性贫血。
其他名称：
通过抑制ALK5底物SMAD2和SMAD3的磷酸化，该药物100 mg竞标是TGF-β受体1型抑制剂。
这种抑制作用可以促进正常人干细胞的再生和红细胞祖细胞的增殖，以治疗晚期MPN中潜在的低增生性贫血。
其他名称：
150 mg竞标该药物是一种TGF-β受体1型抑制剂，通过抑制ALK5底物SMAD2和SMAD3的磷酸化。
这种抑制作用可以促进正常人干细胞的再生和红细胞祖细胞的增殖，以治疗晚期MPN中潜在的低增生性贫血。
其他名称：
200 mg竞标这种药物是一种TGF-β受体1型抑制剂，通过抑制ALK5底物SMAD2和SMAD3的磷酸化。
这种抑制作用可以促进正常人干细胞的再生和红细胞祖细胞的增殖，以治疗晚期MPN中潜在的低增生性贫血。
其他名称：
在第1层中未观察到未观察到DLT的vactosertib的最低剂量水平，而最低剂量水平至少为临床益处的12名受试者中的至少一名MED标准。
或者，如果单个剂量水平不符合标准1和标准2，则第2级的起始剂量水平将最低剂量，从1层中最低剂量，未识别出DLT。
其他名称：
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实验性的：层1：vactosertib 150 mg竞标
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50 mg竞标该药物是一种TGF-β受体1型抑制剂，通过抑制ALK5底物SMAD2和SMAD3的磷酸化。
这种抑制作用可以促进正常人干细胞的再生和红细胞祖细胞的增殖，以治疗晚期MPN中潜在的低增生性贫血。
其他名称：
通过抑制ALK5底物SMAD2和SMAD3的磷酸化，该药物100 mg竞标是TGF-β受体1型抑制剂。
这种抑制作用可以促进正常人干细胞的再生和红细胞祖细胞的增殖，以治疗晚期MPN中潜在的低增生性贫血。
其他名称：
150 mg竞标该药物是一种TGF-β受体1型抑制剂，通过抑制ALK5底物SMAD2和SMAD3的磷酸化。
这种抑制作用可以促进正常人干细胞的再生和红细胞祖细胞的增殖，以治疗晚期MPN中潜在的低增生性贫血。
其他名称：
200 mg竞标这种药物是一种TGF-β受体1型抑制剂，通过抑制ALK5底物SMAD2和SMAD3的磷酸化。
这种抑制作用可以促进正常人干细胞的再生和红细胞祖细胞的增殖，以治疗晚期MPN中潜在的低增生性贫血。
其他名称：
在第1层中未观察到未观察到DLT的vactosertib的最低剂量水平，而最低剂量水平至少为临床益处的12名受试者中的至少一名MED标准。
或者，如果单个剂量水平不符合标准1和标准2，则第2级的起始剂量水平将最低剂量，从1层中最低剂量，未识别出DLT。
其他名称：
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实验性的：第1层：Vactosertib 200mg竞标
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50 mg竞标该药物是一种TGF-β受体1型抑制剂，通过抑制ALK5底物SMAD2和SMAD3的磷酸化。
这种抑制作用可以促进正常人干细胞的再生和红细胞祖细胞的增殖，以治疗晚期MPN中潜在的低增生性贫血。
其他名称：
通过抑制ALK5底物SMAD2和SMAD3的磷酸化，该药物100 mg竞标是TGF-β受体1型抑制剂。
这种抑制作用可以促进正常人干细胞的再生和红细胞祖细胞的增殖，以治疗晚期MPN中潜在的低增生性贫血。
其他名称：
150 mg竞标该药物是一种TGF-β受体1型抑制剂，通过抑制ALK5底物SMAD2和SMAD3的磷酸化。
这种抑制作用可以促进正常人干细胞的再生和红细胞祖细胞的增殖，以治疗晚期MPN中潜在的低增生性贫血。
其他名称：
200 mg竞标这种药物是一种TGF-β受体1型抑制剂，通过抑制ALK5底物SMAD2和SMAD3的磷酸化。
这种抑制作用可以促进正常人干细胞的再生和红细胞祖细胞的增殖，以治疗晚期MPN中潜在的低增生性贫血。
其他名称：
在第1层中未观察到未观察到DLT的vactosertib的最低剂量水平，而最低剂量水平至少为临床益处的12名受试者中的至少一名MED标准。
或者，如果单个剂量水平不符合标准1和标准2，则第2级的起始剂量水平将最低剂量，从1层中最低剂量，未识别出DLT。
其他名称：
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实验性的：第2层：Vactosertib
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50 mg竞标该药物是一种TGF-β受体1型抑制剂，通过抑制ALK5底物SMAD2和SMAD3的磷酸化。
这种抑制作用可以促进正常人干细胞的再生和红细胞祖细胞的增殖，以治疗晚期MPN中潜在的低增生性贫血。
其他名称：
通过抑制ALK5底物SMAD2和SMAD3的磷酸化，该药物100 mg竞标是TGF-β受体1型抑制剂。
这种抑制作用可以促进正常人干细胞的再生和红细胞祖细胞的增殖，以治疗晚期MPN中潜在的低增生性贫血。
其他名称：
150 mg竞标该药物是一种TGF-β受体1型抑制剂，通过抑制ALK5底物SMAD2和SMAD3的磷酸化。
这种抑制作用可以促进正常人干细胞的再生和红细胞祖细胞的增殖，以治疗晚期MPN中潜在的低增生性贫血。
其他名称：
200 mg竞标这种药物是一种TGF-β受体1型抑制剂，通过抑制ALK5底物SMAD2和SMAD3的磷酸化。
这种抑制作用可以促进正常人干细胞的再生和红细胞祖细胞的增殖，以治疗晚期MPN中潜在的低增生性贫血。
其他名称：
在第1层中未观察到未观察到DLT的vactosertib的最低剂量水平，而最低剂量水平至少为临床益处的12名受试者中的至少一名MED标准。
或者，如果单个剂量水平不符合标准1和标准2，则第2级的起始剂量水平将最低剂量，从1层中最低剂量，未识别出DLT。
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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确定第1层患者的最安全，最小的起始剂量水平
大体时间：基线至第16周
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最安全的最小剂量定义为最低剂量水平，在第1层中未观察到未观察到剂量限制毒性（DLT），最低剂量水平，最低剂量水平至少在该剂量中至少有12位入学率1的受试者中有一个符合临床益处的标准
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基线至第16周
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确定在第1层入学的MPN患者的剂量限制毒性（DLT）
大体时间：基线到第12周
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确定剂量限制毒性（DLT）的发生率，该毒性（DLT）定义为：
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基线到第12周
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确定在1层的MPN患者中，Vactosertib的最大耐受剂量（MTD）
大体时间：基线到第12周
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确定Vactosertib的最大耐受剂量（MTD）定义为最高剂量，该剂量不符合第1层停止规则。
如果任何患者在开始vactosertib的前12周内限制了5级剂量限制毒性，或者在研究的前12周内，任何剂量限制剂量限制毒性，则触发第1层停止规则。
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基线到第12周
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由国际工作组肌化肿瘤研究与治疗（IWG-MRT）标准所定义的2个级别的2级患者数量
大体时间：基线至第16周
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达到促红细胞反应的患者数量由以下方式定义：
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基线至第16周
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由国际工作组（IWG）标准定义的症状临床反应的2级患者人数
大体时间：基线至第16周
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与预处理评分相比
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基线至第16周
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由国际工作组（IWG）标准定义的症状的2级患者人数
大体时间：基线至第16周
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达到脾脏反应的患者数量是：
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基线至第16周
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识别在第2层入学的MPN患者的剂量限制毒性（DLT）
大体时间：基线到第12周
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确定在最初12周内定义为：
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基线到第12周
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确定在2层的MPN患者中，Vactosertib的最大耐受剂量（MTD）
大体时间：基线到第12周
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确定Vactosertib的最大耐受剂量（MTD）定义为最高剂量，该剂量不符合第2层停止规则。
如果任何患者在开始vactosertib的前12周内或五个以上患者在研究的最初12周内在任何剂量上限制剂量限制毒性，则触发第2层停止规则。
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基线到第12周
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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看到组织学反应的患者数量
大体时间：16周
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组织学反应是通过在16周（通过组织病理学评估）减少骨髓纤维化等级来定义的。
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16周
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看到分子反应的患者数量
大体时间：16周
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看到分子反应的患者数量。
分子响应是由MPN驱动器突变的VAF降低来定义的（例如
血液和/或骨髓细胞中的JAK2，CALR和MPL等位基比）
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16周
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可以看到药效反应的患者数量
大体时间：16周
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药效反应定义为以下任何一个：
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16周
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经历以下任何一项的患者人数：血液学毒性，感染，疾病进展和血栓形成事件
大体时间：基线至16周
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基线至16周
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总体生存定义为开始研究治疗后患者还活着的时间
大体时间：治疗后第1天1至6个月。这两个研究对象的收集期平均持续时间超过54周。
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总生存范围描述了遵循生存时间的平均时间对象
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治疗后第1天1至6个月。这两个研究对象的收集期平均持续时间超过54周。
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无进展生存定义为从治疗开始到进展时间的持续时间
大体时间：治疗后第1天1至6个月
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治疗后第1天1至6个月
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合作者和调查者
在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。
调查人员
- 首席研究员：Joseph M Scandura, MD, PhD、Weill Medical College of Cornell University
出版物和有用的链接
负责输入研究信息的人员自愿提供这些出版物。这些可能与研究有关。
一般刊物
- Arber DA, Orazi A, Hasserjian R, Thiele J, Borowitz MJ, Le Beau MM, Bloomfield CD, Cazzola M, Vardiman JW. The 2016 revision to the World Health Organization classification of myeloid neoplasms and acute leukemia. Blood. 2016 May 19;127(20):2391-405. doi: 10.1182/blood-2016-03-643544. Epub 2016 Apr 11.
- Harrison C, Kiladjian JJ, Al-Ali HK, Gisslinger H, Waltzman R, Stalbovskaya V, McQuitty M, Hunter DS, Levy R, Knoops L, Cervantes F, Vannucchi AM, Barbui T, Barosi G. JAK inhibition with ruxolitinib versus best available therapy for myelofibrosis. N Engl J Med. 2012 Mar 1;366(9):787-98. doi: 10.1056/NEJMoa1110556.
- Newberry KJ, Patel K, Masarova L, Luthra R, Manshouri T, Jabbour E, Bose P, Daver N, Cortes J, Kantarjian H, Verstovsek S. Clonal evolution and outcomes in myelofibrosis after ruxolitinib discontinuation. Blood. 2017 Aug 31;130(9):1125-1131. doi: 10.1182/blood-2017-05-783225. Epub 2017 Jul 3.
- Tefferi A, Cervantes F, Mesa R, Passamonti F, Verstovsek S, Vannucchi AM, Gotlib J, Dupriez B, Pardanani A, Harrison C, Hoffman R, Gisslinger H, Kroger N, Thiele J, Barbui T, Barosi G. Revised response criteria for myelofibrosis: International Working Group-Myeloproliferative Neoplasms Research and Treatment (IWG-MRT) and European LeukemiaNet (ELN) consensus report. Blood. 2013 Aug 22;122(8):1395-8. doi: 10.1182/blood-2013-03-488098. Epub 2013 Jul 9.
- Mascarenhas J, Hoffman R, Talpaz M, Gerds AT, Stein B, Gupta V, Szoke A, Drummond M, Pristupa A, Granston T, Daly R, Al-Fayoumi S, Callahan JA, Singer JW, Gotlib J, Jamieson C, Harrison C, Mesa R, Verstovsek S. Pacritinib vs Best Available Therapy, Including Ruxolitinib, in Patients With Myelofibrosis: A Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol. 2018 May 1;4(5):652-659. doi: 10.1001/jamaoncol.2017.5818.
- Barosi G, Mesa R, Finazzi G, Harrison C, Kiladjian JJ, Lengfelder E, McMullin MF, Passamonti F, Vannucchi AM, Besses C, Gisslinger H, Samuelsson J, Verstovsek S, Hoffman R, Pardanani A, Cervantes F, Tefferi A, Barbui T. Revised response criteria for polycythemia vera and essential thrombocythemia: an ELN and IWG-MRT consensus project. Blood. 2013 Jun 6;121(23):4778-81. doi: 10.1182/blood-2013-01-478891. Epub 2013 Apr 16.
- Hernandez-Boluda JC, Correa JG, Garcia-Delgado R, Martinez-Lopez J, Alvarez-Larran A, Fox ML, Garcia-Gutierrez V, Perez-Encinas M, Ferrer-Marin F, Mata-Vazquez MI, Raya JM, Estrada N, Garcia S, Kerguelen A, Duran MA, Albors M, Cervantes F. Predictive factors for anemia response to erythropoiesis-stimulating agents in myelofibrosis. Eur J Haematol. 2017 Apr;98(4):407-414. doi: 10.1111/ejh.12846. Epub 2017 Jan 19.
- Tefferi A, Guglielmelli P, Larson DR, Finke C, Wassie EA, Pieri L, Gangat N, Fjerza R, Belachew AA, Lasho TL, Ketterling RP, Hanson CA, Rambaldi A, Finazzi G, Thiele J, Barbui T, Pardanani A, Vannucchi AM. Long-term survival and blast transformation in molecularly annotated essential thrombocythemia, polycythemia vera, and myelofibrosis. Blood. 2014 Oct 16;124(16):2507-13; quiz 2615. doi: 10.1182/blood-2014-05-579136. Epub 2014 Jul 18.
- Verstovsek S, Mesa RA, Gotlib J, Levy RS, Gupta V, DiPersio JF, Catalano JV, Deininger MW, Miller CB, Silver RT, Talpaz M, Winton EF, Harvey JH Jr, Arcasoy MO, Hexner EO, Lyons RM, Raza A, Vaddi K, Sun W, Peng W, Sandor V, Kantarjian H; COMFORT-I investigators. Efficacy, safety, and survival with ruxolitinib in patients with myelofibrosis: results of a median 3-year follow-up of COMFORT-I. Haematologica. 2015 Apr;100(4):479-88. doi: 10.3324/haematol.2014.115840. Epub 2015 Jan 23.
- Vannucchi AM, Guglielmelli P. Traffic lights for ruxolitinib. Blood. 2017 Aug 31;130(9):1075-1077. doi: 10.1182/blood-2017-07-795880. No abstract available.
- Huang J, Tefferi A. Erythropoiesis stimulating agents have limited therapeutic activity in transfusion-dependent patients with primary myelofibrosis regardless of serum erythropoietin level. Eur J Haematol. 2009 Aug;83(2):154-5. doi: 10.1111/j.1600-0609.2009.01266.x. Epub 2009 Apr 10. No abstract available.
- Akel S, Petrow-Sadowski C, Laughlin MJ, Ruscetti FW. Neutralization of autocrine transforming growth factor-beta in human cord blood CD34(+)CD38(-)Lin(-) cells promotes stem-cell-factor-mediated erythropoietin-independent early erythroid progenitor development and reduces terminal differentiation. Stem Cells. 2003;21(5):557-67. doi: 10.1634/stemcells.21-5-557.
- Soderberg SS, Karlsson G, Karlsson S. Complex and context dependent regulation of hematopoiesis by TGF-beta superfamily signaling. Ann N Y Acad Sci. 2009 Sep;1176:55-69. doi: 10.1111/j.1749-6632.2009.04569.x.
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- Chabanon A, Desterke C, Rodenburger E, Clay D, Guerton B, Boutin L, Bennaceur-Griscelli A, Pierre-Louis O, Uzan G, Abecassis L, Bourgeade MF, Lataillade JJ, Le Bousse-Kerdiles MC. A cross-talk between stromal cell-derived factor-1 and transforming growth factor-beta controls the quiescence/cycling switch of CD34(+) progenitors through FoxO3 and mammalian target of rapamycin. Stem Cells. 2008 Dec;26(12):3150-61. doi: 10.1634/stemcells.2008-0219. Epub 2008 Aug 28.
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研究记录日期
这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。
研究主要日期
学习开始 (实际的)
2019年11月22日
初级完成 (实际的)
2024年7月10日
研究完成 (实际的)
2024年7月10日
研究注册日期
首次提交
2019年9月18日
首先提交符合 QC 标准的
2019年9月23日
首次发布 (实际的)
2019年9月25日
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
2025年7月2日
上次提交的符合 QC 标准的更新
2025年6月12日
最后验证
2025年6月1日
更多信息
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