在非鳞状肺癌中以常规或低剂量维持 Pembrolizumab：一项非劣效性研究 (Pulse)

纳入标准：

A) 在诱导阶段之前进行检查（仅适用于诱导阶段之前包括的患者）：

1. 非鳞状非小细胞肺癌 (NSCLC) 的组织学或细胞学确诊。
2. 不可操作/不可辐照的 III 期或 IV 期。
3. 患者必须有资格接受 3 或 4 个周期的联合派姆单抗加铂（顺铂或卡铂）和培美曲塞的诱导治疗。
4. 在存在 EGFR 突变、ALK 或 ROS1 重排的情况下，患者必须接受至少一种特定的靶向治疗。
5. 年龄≥18岁。
6. 性能状态 0 或 1。
7. 签署知情同意书。
8. 加入社会保障体系的患者或其受益人。

B) 在维护阶段之前进行检查（针对所有患者）：

1. 非鳞状非小细胞肺癌 (NSCLC) 的组织学或细胞学确诊。
2. 不可操作/不可辐照的 III 期或 IV 期。
3. 接受 3 或 4 个周期的诱导治疗联合派姆单抗加铂（顺铂或卡铂）和培美曲塞。
4. 患者必须有资格在随机分组前 42 天内接受派姆单抗维持治疗（含或不含培美曲塞），最后一个诱导化疗周期。
5. 根据 RECIST 1.1 标准，诱导化疗和帕博利珠单抗后疾病稳定、部分或完全缓解。 随机化前不需要目标病变。
6. 在存在 EGFR 突变、ALK 或 ROS1 重排的情况下，患者必须接受至少一种特定的靶向治疗线（如果在诱导阶段之前已经检查过，则不需要第二次）。
7. 具有基线脑转移的患者如果病情稳定或没有进展证据并且保持临床稳定，则符合条件。
8. 年龄≥18岁。
9. 性能状态 0 或 1。
10. 签署知情同意书（仅适用于诱导阶段后纳入的患者）。
11. 加入社会保障体系的患者或其受益人。

12. Cockcroft-Gault* 或 MDRD 的肌酐清除率 > 30 ml/min，如果患者将开始仅使用 pembrolizumab 维持治疗，但如果患者将接受培美曲塞加 pembrolizumab，则肌酐清除率≥ 45 ml/min。

    *Cockcroft- Gault 公式：

    • 女性肌酐清​​除率 = [（140 - 年龄）x 体重（千克）x 0.85] / 72 x 血清肌酐（mg/dL）；
    • 男性肌酐清除率 = [（140 - 年龄）x 体重（千克）x 1.00] /72 x 血清肌酐（mg/dL）。
13. 中性粒细胞 ≥ 1500/μL 和血小板 ≥ 100 000/μL。
14. 胆红素 ≤ 1.5 正常上限 (ULN)。
15. 转氨酶、碱性磷酸酶 ≤ 2.5 x ULN，肝转移除外 (5 x ULN)。
16. 患者可能接受过含铂化疗作为辅助或新辅助治疗，或接受过针对局部肺癌的放疗，前提是化疗在第一个诱导化疗周期前 6 个月以上结束。
17. 患者可能既往接受过免疫检查点抑制剂作为辅助或新辅助治疗，或作为局限性肺癌放疗后的巩固治疗，但免疫检查点抑制剂必须在晚期晚期诱导化疗的第一个周期前至少 12 个月完成阶段。

18. 如果一名女性不再可能生育（生理上不适合怀孕），则该女性有资格参加该研究，其中包括接受过以下手术的女性：子宫切除术、卵巢切除术、双侧输卵管结扎术。

    绝经后妇女：

    • 不使用激素替代疗法的患者应该已经完全停止月经至少一年并且年龄超过 40 岁，或者，如果有疑问，FSH（促卵泡激素）水平 > 40 mIU/mL 和雌二醇水平 < 40 pg/mL（< 150 pmol/L）。
    • 使用激素替代疗法的患者必须在开始激素替代疗法之前已经完全停止月经至少一年并且年龄超过 45 岁或有绝经迹象（FSH 和雌二醇水平）。
19. 可能生育的女性如果在第一次治疗前一周血清妊娠试验呈阴性并且最好尽可能接近第一次治疗，并且如果她们同意在治疗过程中使用有效的避孕方法，则符合条件最后一次研究药物给药后 4 个月的研究。

性活跃的男性患者必须同意在研究期间和最后一次研究治疗给药后至少 4 个月内使用避孕套。 此外，建议他们的生育潜在伴侣的女性使用高效的避孕方法。

排除标准：

A) 在诱导阶段之前进行检查（仅适用于诱导阶段之前包括的患者）：

1. 混合性小细胞鳞状细胞癌。
2. 不允许患者给予知情同意的精神或心理疾病。
3. 孕妇或哺乳期妇女。
4. HIV 或慢性乙型或丙型肝炎病史。
5. 活动性或不受控制的感染。

6. 在过去 6 个月内有以下一种或多种心血管疾病的病史：

   • 冠状动脉搭桥术或外周动脉搭桥术、心脏血管成形术或支架术。
   • 心肌梗塞
   • 严重或不稳定的心绞痛
   • 外周血管疾病、肺栓塞或未经治疗的血栓栓塞事件、中风或短暂性脑缺血发作。 注意：近期发生深静脉血栓形成（包括肺栓塞）并接受抗凝治疗至少 4 周且临床稳定的患者符合条件。
   • NYHA 定义的 III 级或 IV 级充血性心力衰竭
7. 伴随治疗与另一种实验性治疗或参与另一项临床试验。

B) 在维护阶段之前进行检查（针对所有患者）：

1. 与帕博利珠单抗相关的 3 级或 4 级毒性的存在限制了维持治疗的继续。
2. 混合性小细胞鳞状细胞癌。
3. 皮质类固醇剂量大于每天 20 毫克泼尼松或等效药物。
4. 患者无法遵循治疗方案。
5. 不允许患者给予知情同意的精神或心理疾病。
6. 孕妇或哺乳期妇女。
7. 正在进行的免疫抑制全身治疗（环磷酰胺、aziatropin、甲氨蝶呤、沙利度胺和抗 TNF）。
8. 活动性自身免疫性疾病。 自身免疫性疾病史，包括重症肌无力、红斑狼疮、类风湿性关节炎、肠易激综合征、与抗磷脂综合征相关的血管血栓形成、韦格纳肉芽肿病、干燥综合征、格林-巴利综合征、多发性硬化症、血管炎或肾小球肾炎。 有自身免疫性甲状腺功能减退病史并接受稳定剂量激素替代疗法治疗的患者符合条件。 用胰岛素治疗的糖尿病患者符合条件。
9. 特发性肺纤维化史、机化性肺炎（即闭塞性细支气管炎）、药物引起的肺部疾病或肺炎的活动性体征、在基线胸部 CT 扫描中检测到肺部浸润（无论原因）。
10. 任何其他血液学或原发性实体瘤恶性肿瘤的病史，除非缓解至少 2 年且未经特殊治疗（例如，不允许激素疗法替代乳腺癌或前列腺癌的激素疗法替代）。 pT1-2 前列腺癌 Gleason 评分 < 6、浅表性膀胱癌、非黑色素瘤皮肤癌或宫颈原位癌是允许的。
11. 存在使患者参与研究不合适的情况或情况，包括先前给予另一种实验性治疗的严重未解决或不稳定的毒性或可能干扰患者安全、获得同意或遵守研究程序的任何医疗条件。
12. 在第 1 周期第 1 天之前的 4 周内接种减毒活疫苗或计划在研究期间接种减毒活疫苗。 可以在流感季节（大约从 10 月到次年 5 月）接种流感疫苗。 患者在第 1 周期第 1 天之前的 4 周内不应接种减毒活流感疫苗，并且在研究期间不应接种此类疫苗。
13. HIV 或慢性乙型或丙型肝炎病史（如果在诱导阶段之前已经检查过，则不需要第二次）。
14. 活动性或不受控制的感染。

15. 在过去 6 个月内有以下一种或多种心血管疾病的病史：

    • 冠状动脉搭桥术或外周动脉搭桥术、心脏血管成形术或支架术。
    • 心肌梗塞
    • 严重或不稳定的心绞痛
    • 外周血管疾病、肺栓塞或未经治疗的血栓栓塞事件、中风或短暂性脑缺血发作。 注意：近期发生深静脉血栓形成（包括肺栓塞）并接受抗凝治疗至少 4 周且临床稳定的患者符合条件。
    • NYHA 定义的 III 级或 IV 级充血性心力衰竭
16. 伴随治疗与另一种实验性治疗或参与另一项临床试验。