Leczenie podtrzymujące pembrolizumabu w zwykłej lub małej dawce w niepłaskonabłonkowym raku płuca: badanie non-inferiority (Pulse)

Kryteria przyjęcia:

A) Należy sprawdzić przed fazą indukcyjną (tylko w przypadku pacjentów włączonych przed fazą indukcyjną):

1. Potwierdzone histologicznie lub cytologicznie rozpoznanie niepłaskonabłonkowego niedrobnokomórkowego raka płuca (NSCLC).
2. Nieoperacyjny / nienapromieniowany stopień III lub stopień IV.
3. Pacjent musi kwalifikować się do otrzymania 3 lub 4 cykli leczenia indukcyjnego skojarzonego pembrolizumabem z platyną (cisplatyną lub karboplatyną) i pemetreksedem.
4. W obecności mutacji EGFR, rearanżacji ALK lub ROS1 pacjent musi otrzymać co najmniej jedną określoną linię terapii celowanej.
5. Wiek ≥ 18 lat.
6. Stan wydajności 0 lub 1.
7. Podpisana świadoma zgoda.
8. Pacjent objęty systemem zabezpieczenia społecznego lub jego beneficjent.

B) Do sprawdzenia przed fazą podtrzymującą (dla wszystkich pacjentów):

1. Potwierdzone histologicznie lub cytologicznie rozpoznanie niepłaskonabłonkowego niedrobnokomórkowego raka płuca (NSCLC).
2. Nieoperacyjny / nienapromieniowany stopień III lub stopień IV.
3. Otrzymał 3 lub 4 cykle leczenia indukcyjnego skojarzonego z pembrolizumabem plus platyna (cisplatyna lub karboplatyna) i pemetreksedem.
4. Pacjent musi kwalifikować się do otrzymywania podtrzymującego pembrolizumabu z pemetreksedem lub bez pemetreksedu w ostatnim cyklu chemioterapii indukcyjnej w ciągu 42 dni przed randomizacją.
5. Stabilizacja choroby, częściowa lub całkowita odpowiedź według kryteriów RECIST 1.1 po chemioterapii indukcyjnej i pembrolizumabie. Zmiany docelowe nie są wymagane przed randomizacją.
6. W przypadku obecności mutacji EGFR, rearanżacji ALK lub ROS1 pacjent musi otrzymać co najmniej jedną określoną linię terapii celowanej (nie jest potrzebny drugi raz, jeśli został już sprawdzony przed fazą indukcji).
7. Pacjenci z wyjściowymi przerzutami do mózgu będą kwalifikowani w przypadku stabilności lub braku oznak progresji oraz jeśli pozostaną stabilni klinicznie.
8. Wiek ≥ 18 lat.
9. Stan wydajności 0 lub 1.
10. Podpisana świadoma zgoda (tylko dla pacjentów włączonych po fazie indukcji).
11. Pacjent objęty systemem zabezpieczenia społecznego lub jego beneficjent.

12. Klirens kreatyniny > 30 ml/min według skali Cockcrofta-Gaulta* lub MDRD w przypadku, gdy pacjent rozpocznie leczenie podtrzymujące samym pembrolizumabem, ale ≥ 45 ml/min, jeśli pacjent będzie otrzymywał pemetreksed z pembrolizumabem.

    *Formuła Cockcrofta-Gaulta:

    • CrCl u kobiet = [(140 – wiek w latach) x masa ciała w kg x 0,85] / 72 x kreatynina w surowicy w mg/dl;
    • CrCl mężczyzny = [(140 - wiek w latach) x masa ciała w kg x 1,00] /72 x kreatynina w surowicy w mg/dl.
13. Neutrofile ≥ 1500/μl i płytki krwi ≥ 100 000/μl.
14. Bilirubina ≤ 1,5 górna granica normy (GGN).
15. Transaminazy, fosfataza alkaliczna ≤ 2,5 x GGN, z wyjątkiem przerzutów do wątroby (5 x GGN).
16. Pacjenci mogli otrzymać chemioterapię opartą na związkach platyny jako leczenie uzupełniające lub neoadiuwantowe lub radioterapię miejscowego raka płuca, pod warunkiem, że chemioterapię zakończono wcześniej niż 6 miesięcy przed pierwszym cyklem chemioterapii indukcyjnej.
17. Pacjenci mogli otrzymać wcześniej inhibitory immunologicznego punktu kontrolnego jako leczenie adjuwantowe lub neoadiuwantowe lub jako leczenie konsolidujące po radioterapii miejscowego raka płuca, ale inhibitory immunologicznego punktu kontrolnego należy zakończyć co najmniej 12 miesięcy przed pierwszym cyklem chemioterapii indukcyjnej w zaawansowanym etap.

18. Do badania kwalifikuje się kobietę, która nie jest już zdolna do prokreacji (fizjologicznie niezdolna do zajścia w ciążę), co obejmuje kobiety, które przeszły: histerektomię, wycięcie jajników, obustronne podwiązanie jajowodów.

    Kobiet po menopauzie:

    • Pacjentki niestosujące hormonalnej terapii zastępczej powinny mieć całkowity brak miesiączki od co najmniej roku i mieć ukończone 40 lat lub w razie wątpliwości poziom FSH (hormonu folikulotropowego) > 40 mIU/ml i stężenie estradiolu poziom < 40 pg/ml (< 150 pmol/l).
    • Przed rozpoczęciem hormonalnej terapii zastępczej pacjentki stosujące hormonalną terapię zastępczą muszą mieć całkowite ustanie miesiączki od co najmniej jednego roku i być w wieku powyżej 45 lat lub mieć objawy menopauzy (stężenie FSH i estradiolu).
19. Kobiety, które mogą zajść w ciążę, kwalifikują się, jeśli mają ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w tygodniu poprzedzającym podanie pierwszej dawki leczenia i najlepiej jak najbliżej pierwszej dawki oraz jeśli zgodzą się na stosowanie skutecznej metody antykoncepcji w trakcie leczenia badać przez 4 miesiące po ostatniej dawce badanego leku.

Aktywni seksualnie pacjenci płci męskiej muszą wyrazić zgodę na stosowanie prezerwatyw podczas badania i przez co najmniej 4 miesiące po ostatnim podaniu badanego leku. Zaleca się również, aby ich kobiety w wieku rozrodczym stosowały wysoce skuteczną metodę antykoncepcji.

Kryteria wyłączenia:

A) Należy sprawdzić przed fazą indukcyjną (tylko w przypadku pacjentów włączonych przed fazą indukcyjną):

1. Mieszany drobnokomórkowy rak płaskonabłonkowy.
2. Choroba psychiczna lub psychiczna, która uniemożliwia pacjentowi wyrażenie świadomej zgody.
3. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią.
4. Historia HIV lub przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B lub C.
5. Aktywna lub niekontrolowana infekcja.

6. Historia jednego lub więcej z następujących zaburzeń sercowo-naczyniowych w ciągu ostatnich 6 miesięcy:

   • Pomostowanie tętnic wieńcowych lub pomostowanie tętnic obwodowych, angioplastyka serca lub stent.
   • Zawał mięśnia sercowego
   • Ciężka lub niestabilna dusznica bolesna
   • Choroba naczyń obwodowych, zatorowość płucna lub nieleczona choroba zakrzepowo-zatorowa, udar lub przemijający napad niedokrwienny. Uwaga: Kwalifikują się pacjenci z niedawno przebytą zakrzepicą żył głębokich (w tym zatorowością płucną) leczeni antykoagulantami przez co najmniej 4 tygodnie i stabilni klinicznie.
   • Zastoinowa niewydolność serca klasy III lub IV zgodnie z definicją NYHA
7. Jednoczesne leczenie z innym leczeniem eksperymentalnym lub udział w innym badaniu klinicznym.

B) Do sprawdzenia przed fazą podtrzymującą (dla wszystkich pacjentów):

1. Obecność toksyczności 3. lub 4. stopnia związanej z pembrolizumabem ograniczającej kontynuację leczenia podtrzymującego.
2. Mieszany drobnokomórkowy rak płaskonabłonkowy.
3. Kortykosteroidy w dawce większej niż 20 mg prednizonu na dobę lub równoważnej.
4. Pacjent niezdolny do realizacji programu terapeutycznego.
5. Choroba psychiczna lub psychiczna, która uniemożliwia pacjentowi wyrażenie świadomej zgody.
6. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią.
7. Trwająca systemowa terapia immunosupresyjna (cyklofosfamid, aziatropina, metotreksat, talidomid i anty-TNF).
8. Aktywne choroby autoimmunologiczne. Historia chorób autoimmunologicznych, w tym myasthenia gravis, toczeń rumieniowaty, reumatoidalne zapalenie stawów, zespół jelita drażliwego, zakrzepica naczyń związana z zespołem antyfosfolipidowym, ziarniniakowatość Wegenera, zespół Sjögrena, zespół Guillain-Barré, stwardnienie rozsiane, zapalenie naczyń lub zapalenie kłębuszków nerkowych. Kwalifikują się pacjenci z autoimmunologiczną niedoczynnością tarczycy w wywiadzie, leczeni stabilną dawką hormonalnej terapii zastępczej. Kwalifikują się pacjenci z cukrzycą leczeni insuliną.
9. Idiopatyczne zwłóknienie płuc w wywiadzie, zorganizowane zapalenie płuc (tj. zarostowe zapalenie oskrzelików), polekowa choroba płuc lub aktywne objawy zapalenia płuc, naciek płucny (niezależnie od przyczyny) wykryty w wyjściowym badaniu TK klatki piersiowej.
10. Historia jakiegokolwiek innego hematologicznego lub pierwotnego nowotworu litego, chyba że w remisji przez co najmniej 2 lata i bez specjalnego leczenia (na przykład niedozwolona terapia hormonalna zamiast raka piersi lub zastępcza terapia hormonalna w raku prostaty). pT1-2 rak gruczołu krokowego w skali Gleasona < 6, powierzchowny rak pęcherza moczowego, nieczerniakowy rak skóry lub rak in situ szyjki macicy są dopuszczalne.
11. Obecność stanu lub stanu, który sprawia, że ​​udział pacjenta w badaniu jest niewłaściwy, w tym poważne nierozwiązane lub niestabilne toksyczności wynikające z wcześniejszego podania innego leczenia eksperymentalnego lub jakikolwiek stan chorobowy, który może zakłócać bezpieczeństwo pacjenta, uzyskanie zgody lub przestrzeganie procedur badania.
12. Podanie żywej atenuowanej szczepionki w ciągu 4 tygodni przed 1. dniem cyklu 1 lub podanie żywej atenuowanej szczepionki zaplanowane na czas trwania badania. Szczepionkę przeciw grypie można podawać w sezonie grypowym (mniej więcej od października do maja). Pacjenci nie powinni otrzymywać żywej atenuowanej szczepionki przeciw grypie w ciągu 4 tygodni poprzedzających dzień 1 cyklu 1 i nie powinni otrzymywać tego typu szczepionki podczas badania.
13. Historia HIV lub przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B lub C (nie jest potrzebna po raz drugi, jeśli została już sprawdzona przed fazą indukcyjną).
14. Aktywna lub niekontrolowana infekcja.

15. Historia jednego lub więcej z następujących zaburzeń sercowo-naczyniowych w ciągu ostatnich 6 miesięcy:

    • Pomostowanie tętnic wieńcowych lub pomostowanie tętnic obwodowych, angioplastyka serca lub stent.
    • Zawał mięśnia sercowego
    • Ciężka lub niestabilna dusznica bolesna
    • Choroba naczyń obwodowych, zatorowość płucna lub nieleczona choroba zakrzepowo-zatorowa, udar lub przemijający napad niedokrwienny. Uwaga: Kwalifikują się pacjenci z niedawno przebytą zakrzepicą żył głębokich (w tym zatorowością płucną) leczeni antykoagulantami przez co najmniej 4 tygodnie i stabilni klinicznie.
    • Zastoinowa niewydolność serca klasy III lub IV zgodnie z definicją NYHA
16. Jednoczesne leczenie z innym leczeniem eksperymentalnym lub udział w innym badaniu klinicznym.