Pembrolizumab de mantenimiento a dosis habitual o baja en cáncer de pulmón no escamoso: un estudio de no inferioridad (Pulse)

Criterios de inclusión:

A) A comprobar antes de la fase de inducción (solo para pacientes incluidos antes de la fase de inducción):

1. Diagnóstico confirmado histológica o citológicamente de cáncer de pulmón no microcítico no escamoso (NSCLC).
2. Estadio III o estadio IV no operable/no irradiable.
3. El paciente debe ser elegible para recibir 3 o 4 ciclos de combinación de tratamiento de inducción con pembrolizumab más platino (cisplatino o carboplatino) y pemetrexed.
4. En presencia de una mutación de EGFR, un reordenamiento de ALK o ROS1, el paciente debe haber recibido al menos una línea específica de terapia dirigida.
5. Edad ≥ 18 años.
6. Estado de rendimiento 0 o 1.
7. Consentimiento informado firmado.
8. Paciente afiliado a un sistema de seguridad social o beneficiario del mismo.

B) A comprobar antes de la fase de mantenimiento (para todos los pacientes):

1. Diagnóstico confirmado histológica o citológicamente de cáncer de pulmón no microcítico no escamoso (NSCLC).
2. Estadio III o estadio IV no operable/no irradiable.
3. Recibió 3 o 4 ciclos de tratamiento de inducción combinado con pembrolizumab más platino (cisplatino o carboplatino) y pemetrexed.
4. El paciente debe ser elegible para recibir pembrolizumab de mantenimiento con o sin pemetrexed, último ciclo de quimioterapia de inducción dentro de los 42 días anteriores a la aleatorización.
5. Enfermedad estable, respuesta parcial o completa según criterios RECIST 1.1 tras quimioterapia de inducción y pembrolizumab. No se requieren lesiones diana antes de la aleatorización.
6. En presencia de una mutación de EGFR, un reordenamiento de ALK o ROS1, el paciente debe haber recibido al menos una línea específica de terapia dirigida (no es necesaria una segunda vez si ya se verificó antes de la fase de inducción).
7. Los pacientes con metástasis cerebrales basales serán elegibles en caso de estabilidad o sin evidencia de progresión y si permanecen clínicamente estables.
8. Edad ≥ 18 años.
9. Estado de rendimiento 0 o 1.
10. Consentimiento informado firmado (solo para pacientes incluidos después de la fase de inducción).
11. Paciente afiliado a un sistema de seguridad social o beneficiario del mismo.

12. Aclaramiento de creatinina > 30 ml/min por Cockcroft-Gault* o MDRD en caso de que el paciente inicie mantenimiento solo con pembrolizumab pero ≥ 45 ml/min si el paciente recibirá pemetrexed más pembrolizumab.

    *Fórmula de Cockcroft-Gault:

    • Hembra CrCl = [(140 - edad en años) x peso en kg x 0,85] / 72 x creatinina sérica en mg/dL;
    • Varón CrCl = [(140 - edad en años) x peso en kg x 1,00] /72 x creatinina sérica en mg/dL.
13. Neutrófilos ≥ 1500/μL y plaquetas ≥ 100 000/μL.
14. Bilirrubina ≤ 1,5 límite superior normal (LSN).
15. Transaminasas, Fosfatasa alcalina ≤ 2,5 x LSN excepto en caso de metástasis hepáticas (5 x LSN).
16. Los pacientes podrían haber recibido quimioterapia basada en platino como tratamiento adyuvante o neoadyuvante, o con radioterapia para un cáncer de pulmón localizado, siempre que la quimioterapia haya finalizado más de 6 meses antes del primer ciclo de quimioterapia de inducción.
17. Los pacientes pueden haber recibido previamente inhibidores de puntos de control inmunitarios como tratamiento adyuvante o neoadyuvante, o como tratamiento de consolidación después de radioterapia para un cáncer de pulmón localizado, pero los inhibidores de puntos de control inmunitarios deben terminar al menos 12 meses antes del primer ciclo de quimioterapia de inducción para cánceres avanzados. etapa.

18. Una mujer es elegible para el estudio si ya no es probable que procree (fisiológicamente no es apta para llevar a cabo un embarazo), lo que incluye mujeres que han tenido: una histerectomía, una ooforectomía, una ligadura de trompas bilateral.

    Mujeres postmenopáusicas:

    • Las pacientes que no utilicen terapia de reemplazo hormonal deben haber tenido un cese completo de la menstruación durante al menos un año y ser mayores de 40 años o, en caso de duda, tener un nivel de FSH (hormona estimulante del folículo) > 40 mIU/mL y un nivel de estradiol nivel < 40 pg/mL (< 150 pmol/L).
    • Las pacientes que usan terapia de reemplazo hormonal deben haber tenido un cese completo de la menstruación durante al menos un año y tener más de 45 años o tener evidencia de menopausia (niveles de FSH y estradiol) antes de comenzar la terapia de reemplazo hormonal.
19. Las mujeres con probabilidad de procrear son elegibles si tienen una prueba de embarazo en suero negativa en la semana anterior a la primera dosis del tratamiento y preferiblemente lo más cerca posible de la primera dosis y si aceptan usar un método anticonceptivo eficaz durante el transcurso del tratamiento. estudio hasta 4 meses después de la última dosis del medicamento del estudio.

Los pacientes varones sexualmente activos deben aceptar usar preservativos durante el estudio y durante al menos 4 meses después de la última administración del tratamiento del estudio. Asimismo, se recomienda a sus mujeres en edad fértil que su pareja utilice un método anticonceptivo altamente eficaz.

Criterio de exclusión:

A) A comprobar antes de la fase de inducción (solo para pacientes incluidos antes de la fase de inducción):

1. Carcinoma mixto de células escamosas de células pequeñas.
2. Enfermedad mental o psicológica que no permita al paciente dar su consentimiento informado.
3. Mujeres embarazadas o lactantes.
4. Antecedentes de VIH o hepatitis crónica B o C.
5. Infección activa o no controlada.

6. Antecedentes de uno o más de los siguientes trastornos cardiovasculares en los últimos 6 meses:

   • Bypass de arteria coronaria o bypass arterial periférico, angioplastia cardíaca o stent.
   • Infarto de miocardio
   • Angina de pecho grave o inestable
   • Enfermedad vascular periférica, embolia pulmonar o eventos tromboembólicos no tratados, ictus o accidente isquémico transitorio. Nota: Los pacientes con trombosis venosa profunda reciente (incluida la embolia pulmonar) tratados con anticoagulantes durante al menos 4 semanas y clínicamente estables son elegibles.
   • Insuficiencia cardíaca congestiva clase III o IV según la definición de la NYHA
7. Tratamiento concomitante con otro tratamiento experimental o participación en otro ensayo clínico.

B) A comprobar antes de la fase de mantenimiento (para todos los pacientes):

1. Presencia de toxicidad de grado 3 o 4 relacionada con pembrolizumab que limite la continuación del tratamiento de mantenimiento.
2. Carcinoma mixto de células escamosas de células pequeñas.
3. Corticoides a dosis superior a 20 mg al día de prednisona o equivalente.
4. Paciente incapaz de seguir el programa terapéutico.
5. Enfermedad mental o psicológica que no permita al paciente dar su consentimiento informado.
6. Mujeres embarazadas o lactantes.
7. Tratamiento sistémico inmunosupresor en curso (ciclofosfamida, aziatropina, metotrexato, talidomida y anti-TNF).
8. Enfermedades autoinmunes activas. Antecedentes de enfermedades autoinmunes que incluyen miastenia grave, lupus eritematoso, artritis reumatoide, síndrome del intestino irritable, trombosis vascular asociada con el síndrome antifosfolípido, granulomatosis de Wegener, síndrome de Sjögren, síndrome de Guillain-Barré, esclerosis múltiple, vasculitis o glomerulonefritis. Los pacientes con antecedentes de hipotiroidismo autoinmune tratados con una dosis estable de terapia de reemplazo hormonal son elegibles. Los pacientes con diabetes tratados con insulina son elegibles.
9. Antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática, neumonía organizada (es decir, bronquiolitis obliterante), enfermedad pulmonar inducida por fármacos o signos activos de neumonía, infiltración pulmonar (independientemente de la causa) detectada en la tomografía computarizada de tórax de referencia.
10. Antecedentes de cualquier otro tumor maligno hematológico o sólido primario, a menos que esté en remisión durante al menos 2 años y sin tratamiento específico (por ejemplo, no se permite la terapia hormonal para reemplazar el cáncer de mama o la terapia hormonal de sustitución en el cáncer de próstata). Se permite el cáncer de próstata pT1-2 con una puntuación de Gleason < 6, el cáncer de vejiga superficial, el cáncer de piel no melanoma o el carcinoma in situ de cuello uterino.
11. Presencia de una condición o condición que hace que la participación del paciente en el estudio sea inapropiada, incluidas las toxicidades graves no resueltas o inestables de la administración previa de otro tratamiento experimental o cualquier condición médica que pueda interferir con la seguridad del paciente, la obtención del consentimiento o el cumplimiento de los procedimientos del estudio.
12. Administración de una vacuna viva atenuada dentro de las 4 semanas anteriores al día 1 del Ciclo 1 o administración de una vacuna viva atenuada planificada para la duración del estudio. La vacuna antigripal se puede administrar durante la temporada de gripe (aproximadamente de octubre a mayo). Los pacientes no deben recibir una vacuna viva atenuada contra la influenza durante las 4 semanas anteriores al día 1 del Ciclo 1 y no deben recibir este tipo de vacuna durante el estudio.
13. Antecedentes de VIH o hepatitis crónica B o C (no es necesaria una segunda vez si ya se controló antes de la fase de inducción).
14. Infección activa o no controlada.

15. Antecedentes de uno o más de los siguientes trastornos cardiovasculares en los últimos 6 meses:

    • Bypass de arteria coronaria o bypass arterial periférico, angioplastia cardíaca o stent.
    • Infarto de miocardio
    • Angina de pecho grave o inestable
    • Enfermedad vascular periférica, embolia pulmonar o eventos tromboembólicos no tratados, ictus o accidente isquémico transitorio. Nota: Los pacientes con trombosis venosa profunda reciente (incluida la embolia pulmonar) tratados con anticoagulantes durante al menos 4 semanas y clínicamente estables son elegibles.
    • Insuficiencia cardíaca congestiva clase III o IV según la definición de la NYHA
16. Tratamiento concomitante con otro tratamiento experimental o participación en otro ensayo clínico.