Durvalumab a tremelimumab v léčbě pacientů s mikrosatelitně stabilním metastatickým kolorektálním karcinomem do jater

Kritéria pro zařazení:

• Doložený informovaný souhlas subjektu a/nebo zákonně oprávněného zástupce
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1
• Předpokládaná délka života > 12 týdnů
• Hemoglobin >= 9,0 g/dl
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1,5 x 10^9/l (>= 1500 na mm^3)
• Počet krevních destiček >= 75 x 10^9/l (>= 75 000 na mm^3)
• Sérový bilirubin = < 1,5 x institucionální horní hranice normálu (ULN)
• Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT])/alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamátpyruváttransamináza [SGPT]) =< 5 x ústavní horní hranice normálu vzhledem k tomu, že všichni pacienti mají jaterní metastázy
• Clearance kreatininu v séru (CL) > 40 ml/min podle Cockcroft-Gaultova vzorce nebo 24hodinovým sběrem moči pro stanovení clearance kreatininu
• Ženy musí být buď s nereprodukčním potenciálem (tj. postmenopauzální podle anamnézy: >= 60 let a bez menstruace po dobu >= 1 roku bez alternativní lékařské příčiny; A/NEBO anamnéza hysterektomie A/NEBO anamnéza bilaterální tubární ligatura, A/NEBO anamnéza bilaterální ooforektomie) nebo musí mít negativní sérový těhotenský test při vstupu do studie
• Subjekt je ochoten a schopen dodržovat protokol po dobu trvání studie včetně podstoupení léčby a plánovaných návštěv a vyšetření včetně sledování
• Pacienti musí podstoupit alespoň jednu předchozí linii léčby metastatického onemocnění fluoropyrimidinem v kombinaci s oxaliplatinou a/nebo irinotekanem; vhodní mohou být pacienti s předchozí adjuvantní terapií, u kterých došlo k progresi do 6 měsíců po dokončení léčby
• Pacienti musí mít metastázy pouze v játrech nebo převažující jaterní metastázy
• Pacienti by měli mít mikrosatelitně stabilní (MSS) nádor pomocí testu polymerázové řetězové reakce (PCR) nebo nádor s chybným opravným proteinem (MMRP) imunohistochemicky potvrzený přítomností MLH1, MSH2, MSH6 a PMS2; Diagnóza kolorektálního karcinomu by měla být potvrzena patologií buď na primárním nádoru, nebo z předchozí biopsie z místa metastatického onemocnění
• Pacienti měli být identifikováni svými příslušnými lékaři jako kandidáti na radioembolizaci a naplánováno podstoupení takového postupu
• Pacienti by měli souhlasit s předléčbou sériových jaterních metastáz biopsií, po radioembolizaci a po kombinační imunoterapii
• Pacienti by měli mít měřitelné metastatické onemocnění v játrech, definované (pro účely této studie) jako alespoň 1 měřitelnou lézi větší než 2 cm a snadno dostupnou biopsii řízenou ultrazvukem (US) nebo počítačovou tomografií (CT).
• Pacienti by neměli být považováni za kandidáty na kurativní resekci jater

Kritéria vyloučení:

• Zapojení do plánování a/nebo provádění studie (platí pro zaměstnance AstraZeneca a/nebo zaměstnance v místě studie) nebo předchozí zápis do této studie
• Účast v další klinické studii s hodnoceným přípravkem během posledních 4 týdnů
• Jakákoli předchozí léčba inhibitorem PD1 nebo PD-L1, včetně durvalumabu nebo anti-CTLA4, včetně tremelimumabu

• Anamnéza jiné primární malignity kromě:

  • Malignita léčená s kurativním záměrem a bez známého aktivního onemocnění >= 2 roky před první dávkou studovaného léku a s nízkým potenciálním rizikem recidivy
  • Adekvátně léčená nemelanomová rakovina kůže nebo maligní lentigo bez známek onemocnění
  • Adekvátně léčený karcinom in situ bez známek onemocnění, např. rakovina děložního čípku in situ
• Poslední dávka chemoterapie nebo inhibitorů tyrozinkinázy by měla být podána alespoň 3 týdny před podáním durvalumabu a tremelimumabu; monoklonální protilátky, jako je bevacizumab, ziv-aflibercept, ramucirumab, cetuximab a panitumumab, by měly být alespoň 6 týdnů před léčbou durvalumabem a tremelimumabem
• Klinický ascites
• Postižení jater > 50 % s metastatickým onemocněním stanoveným zkoušejícím
• Kompletní trombóza portální žíly na CT vyšetření
• Nesplnění minimálních kritérií plicního zkratu (> 20 %) nebo přítomnost extrahepatální gastrointestinální aktivity na skenování nebo angiogramu mikroagregovaného albuminu (MAA), které vylučují SIR-Spheres
• Předchozí ozáření zevním paprskem do jater
• Průměrný interval QT korigovaný na srdeční frekvenci (QTc) >= 470 ms vypočtený ze 3 elektrokardiogramů (EKG) pomocí Fridericiovy korekce
• Současné nebo předchozí užívání imunosupresivní medikace během 28 dnů před první dávkou durvalumabu nebo tremelimumabu, s výjimkou intranazálních, topických a inhalačních kortikosteroidů nebo systémových kortikosteroidů ve fyziologických dávkách, které nemají překročit 10 mg/den prednisonu, popř. ekvivalentní kortikosteroid
• Jakákoli nevyřešená toxicita (> Společná terminologická kritéria pro nežádoucí účinky [CTCAE] stupeň 2) z předchozí protinádorové léčby; mohou být zahrnuti jedinci s ireverzibilní toxicitou, u které se neočekává, že by ji testovaný produkt exacerboval (např. ztráta sluchu, periferní neuropatie)
• Jakákoli předchozí léčba systémovou protinádorovou imunoterapií
• Aktivní nebo dříve zdokumentované autoimunitní onemocnění během posledních 2 let; POZNÁMKA: Subjekty s vitiligem, Graveovou chorobou nebo psoriázou nevyžadující systémovou léčbu (během posledních 2 let) nejsou vyloučeny.
• Aktivní nebo dříve zdokumentované zánětlivé onemocnění střev (např. Crohnova choroba, ulcerózní kolitida)
• Primární imunodeficience v anamnéze
• Historie alogenní transplantace orgánů
• Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na uvedené, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nekontrolovaná hypertenze, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie, aktivní peptický vřed nebo gastritida, aktivní krvácivá diatéza včetně jakéhokoli subjektu, o kterém je známo, že má známky akutní nebo chronická hepatitida B, hepatitida C nebo virus lidské imunodeficience (HIV) nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly dodržování požadavků studie nebo ohrožovaly schopnost subjektu dát písemný informovaný souhlas
• Známá anamnéza předchozí klinické diagnózy tuberkulózy
• Leptomeningeální karcinomatóza v anamnéze
• Přijetí živé atenuované vakcinace do 30 dnů před vstupem do studie nebo do 30 dnů po podání durvalumabu nebo tremelimumabu
• Jakýkoli stav, který by podle názoru zkoušejícího narušoval hodnocení studijní léčby nebo interpretaci bezpečnosti pacienta nebo výsledků studie
• Symptomatické nebo nekontrolované metastázy v mozku vyžadující souběžnou léčbu, včetně, ale bez omezení na ně, chirurgického zákroku, ozařování a/nebo kortikosteroidů
• Subjekty s nekontrolovanými záchvaty
• Pacienti se symptomatickými extrahepatálními metastázami
• pacientky, které jsou těhotné nebo kojící, nebo pacientky nebo pacientky s reprodukčním potenciálem, které nejsou ochotny používat účinnou antikoncepci od screeningu do 180 dnů po poslední dávce kombinované terapie durvalumab + tremelimumab nebo 90 dnů po poslední dávce monoterapie durvalumabem, podle toho, která doba je delší
• Známá alergie nebo přecitlivělost na hodnocený přípravek (IP) nebo na kteroukoli pomocnou látku