Durvalumab og Tremelimumab til behandling af patienter med mikrosatellitstabil metastatisk kolorektal cancer i leveren

Inklusionskriterier:

• Dokumenteret informeret samtykke fra subjektet og/eller juridisk autoriseret repræsentant
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 eller 1
• Forventet levetid på > 12 uger
• Hæmoglobin >= 9,0 g/dL
• Absolut neutrofiltal (ANC) >= 1,5 x 10^9/L (>= 1500 pr. mm^3)
• Blodpladeantal >= 75 x 10^9/L (>= 75.000 pr. mm^3)
• Serumbilirubin =< 1,5 x institutionel øvre normalgrænse (ULN)
• Aspartat aminotransferase (AST) (serum glutamin-oxaloeddikesyre transaminase [SGOT])/alanin aminotransferase (ALT) (serum glutamat pyruvat transaminase [SGPT]) =< 5 x institutionel øvre grænse for normal, givet at alle patienter har levermetastaser
• Serumkreatininclearance (CL) > 40 ml/min ved Cockcroft-Gault-formlen eller ved 24-timers urinopsamling til bestemmelse af kreatininclearance
• Kvindelige forsøgspersoner skal enten være af ikke-reproduktivt potentiale (dvs. postmenopausal efter historie: >= 60 år og ingen menstruation i >= 1 år uden en alternativ medicinsk årsag; OG/ELLER historie med hysterektomi, OG/ELLER historie med bilateral tubal ligering, OG/ELLER anamnese med bilateral ooforektomi) eller skal have en negativ serumgraviditetstest ved studiestart
• Forsøgspersonen er villig og i stand til at overholde protokollen under undersøgelsens varighed, herunder under behandling og planlagte besøg og undersøgelser, herunder opfølgning
• Patienter skal have modtaget mindst én tidligere behandlingslinje til behandling af metastatisk sygdom med en fluoropyrimidin i kombination med oxaliplatin og/eller irinotecan; patienter med tidligere adjuverende behandling, som udviklede sig inden for 6 måneder efter afslutning af behandlingen, kan være berettigede
• Patienter skal have levermetastaser eller en dominerende levermetastatisk sygdom
• Patienter bør have mikrosatellitstabil (MSS) tumor ved polymerasekædereaktion (PCR) assay eller mismatch repair protein proficient (MMRP) tumor ved immunhistokemi som bekræftet af tilstedeværelsen af ​​MLH1, MSH2, MSH6 og PMS2; diagnosen kolorektal cancer skal bekræftes af patologi enten på den primære tumor eller fra en tidligere biopsi af et metastatisk sygdomssted
• Patienter skulle være blevet identificeret af deres respektive læger som kandidater til radioembolisering og planlagt til at gennemgå en sådan procedure
• Patienter bør acceptere serielle levermetastaser biopsi før-behandling, post-radioembolisering og post-kombination immunterapi
• Patienter bør have målbar metastatisk sygdom i leveren, defineret (til formålet med denne undersøgelse) som mindst 1 målbar læsion på mere end 2 cm i størrelse og let tilgængelig for ultralyd (US) eller computertomografi (CT)-guidet biopsi
• Patienter bør ikke betragtes som kandidater til kurativ leverresektion

Ekskluderingskriterier:

• Involvering i planlægningen og/eller gennemførelsen af ​​undersøgelsen (gælder både AstraZeneca-personale og/eller personale på undersøgelsesstedet) eller tidligere tilmelding til denne undersøgelse
• Deltagelse i et andet klinisk studie med et forsøgsprodukt i løbet af de sidste 4 uger
• Enhver tidligere behandling med en PD1- eller PD-L1-hæmmer, inklusive durvalumab eller en anti-CTLA4, inklusive tremelimumab

• Anamnese med en anden primær malignitet bortset fra:

  • Malignitet behandlet med kurativ hensigt og uden kendt aktiv sygdom >= 2 år før den første dosis af undersøgelseslægemidlet og med lav potentiel risiko for tilbagefald
  • Tilstrækkeligt behandlet ikke-melanom hudkræft eller lentigo maligne uden tegn på sygdom
  • Tilstrækkeligt behandlet carcinom in situ uden tegn på sygdom, f.eks. livmoderhalskræft in situ
• Modtagelse af den sidste dosis kemoterapi eller tyrosinkinasehæmmere bør være mindst 3 uger før durvalumab og tremelimumab dosering; monoklonale antistoffer såsom bevacizumab, ziv-aflibercept, ramucirumab, cetuximab og panitumumab bør være mindst 6 uger før behandling med durvalumab og tremelimumab
• Klinisk ascites
• Leverinvolvering med > 50 % med metastatisk sygdom bestemt af investigator
• Komplet portalvenetrombose på CT-scanninger
• Manglende opfyldelse af minimumskriterier for lunge-shunting (> 20 %) eller tilstedeværelse af ekstrahepatisk gastrointestinal aktivitet på mikroaggregeret albumin (MAA) scanning eller angiogram, der udelukker SIR-sfærer
• Forudgående ekstern strålestråling til leveren
• Gennemsnitligt QT-interval korrigeret for hjertefrekvens (QTc) >= 470 ms beregnet ud fra 3 elektrokardiogrammer (EKG'er) ved hjælp af Fridericias korrektion
• Nuværende eller tidligere brug af immunsuppressiv medicin inden for 28 dage før den første dosis af durvalumab eller tremelimumab, med undtagelser af intranasale, topiske og inhalerede kortikosteroider eller systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser, som ikke må overstige 10 mg/dag af prednison, eller et tilsvarende kortikosteroid
• Enhver uafklaret toksicitet (> Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] grad 2) fra tidligere anti-cancerterapi; forsøgspersoner med irreversibel toksicitet, som ikke med rimelighed forventes at blive forværret af forsøgsproduktet, kan inkluderes (f.eks. høretab, perifer neuropati)
• Enhver tidligere systemisk anti-cancer immunterapi behandling
• Aktiv eller tidligere dokumenteret autoimmun sygdom inden for de seneste 2 år; BEMÆRK: Personer med vitiligo, Graves sygdom eller psoriasis, der ikke har behov for systemisk behandling (inden for de seneste 2 år), er ikke udelukket
• Aktiv eller tidligere dokumenteret inflammatorisk tarmsygdom (f.eks. Crohns sygdom, colitis ulcerosa)
• Anamnese med primær immundefekt
• Historie om allogen organtransplantation
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ukontrolleret hypertension, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, aktiv mavesårsygdom eller gastritis, aktive blødende diateser, herunder ethvert individ, der vides at have tegn på akut eller kronisk hepatitis B, hepatitis C eller human immundefektvirus (HIV) eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav eller kompromittere forsøgspersonens evne til at give skriftligt informeret samtykke
• Kendt historie med tidligere klinisk diagnose af tuberkulose
• Anamnese med leptomeningeal carcinomatose
• Modtagelse af levende svækket vaccination inden for 30 dage før studiestart eller inden for 30 dage efter modtagelse af durvalumab eller tremelimumab
• Enhver tilstand, der efter investigatorens mening ville forstyrre evaluering af undersøgelsesbehandling eller fortolkning af patientsikkerhed eller undersøgelsesresultater
• Symptomatiske eller ukontrollerede hjernemetastaser, der kræver samtidig behandling, inklusive men ikke begrænset til kirurgi, stråling og/eller kortikosteroider
• Personer med ukontrollerede anfald
• Patienter med symptomatiske ekstrahepatiske metastaser
• Kvindelige patienter, der er gravide eller ammer, eller mandlige eller kvindelige patienter med reproduktionspotentiale, som ikke er villige til at anvende effektiv prævention fra screening til 180 dage efter den sidste dosis durvalumab + tremelimumab kombinationsbehandling eller 90 dage efter den sidste dosis durvalumab monoterapi, alt efter hvad der er det længste tidsrum
• Kendt allergi eller overfølsomhed over for forsøgsprodukt (IP) eller ethvert hjælpestof