Nivolumab, ifosfamid, karboplatina a etoposid jako terapie druhé linie při léčbě pacientů s refrakterní nebo relapsující HL

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti musí mít histologicky dokumentovaný nebo cytologicky potvrzený Hodgkinův lymfom; potvrzení musí zahrnovat expresi CD30
• Pacienti musí být buď refrakterní nebo relabující pouze po indukční terapii; pacienti, kteří nedosáhnou CR po indukční terapii, jsou považováni za primárně refrakterní a mohou vstoupit do studie
• > 40 kg
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1500/ul; filgrastim lze podat před a během léčby k dosažení cílového ANC >= 1500 ul
• Krevní destičky (Plt) >= 75 000/ul
• Hemoglobin >= 8,5 g/dl
• Transfuze krevních destiček a balená transfuze červených krvinek lze také podat před zahájením léčby a léčby k dosažení cílové hodnoty plt >= 75 000/ul a hemoglobinu >= 8,5 g/dl, za předpokladu, že pacienti nedostávali růstové faktory po dobu nejpozději 14 dní před zahájením zkušebního období
• Pacienti musí mít měřitelné onemocnění > 1,5 cm prokázané pomocí počítačové tomografie (CT) krku/hrudníku/břicha/pánve nebo CT/pozitronové emisní tomografie (PET)
• Předpokládaná délka života delší než 3 měsíce
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2
• Doložený informovaný souhlas/souhlas účastníka nebo zákonně odpovědného opatrovníka
• Difúzní kapacita plic pro oxid uhelnatý (DLCO) >= 60 %
• Celkový bilirubin s 1,5 násobkem horní hranice normálních (ULN) ústavních limitů; pacienti se zvýšenou hladinou samotného nekonjugovaného bilirubinu, jako u Gilbertovy choroby, jsou způsobilí
• Aspartátaminotransferáza (AST)/alaninaminotransferáza (ALT) =< 3,0 x institucionální horní hranice normálu (pokud není prokázáno postižení jater Hodgkinovým lymfomem); odhadovaná clearance kreatininu >= 30 ml/min (Cockcroft-Gault) a/nebo 24 analýza moči podle potřeby
• U pacientů s Hodgkinovým lymfomem (HL) postižením jater AST/ALT < 5,0 x ústavní ULN; celkový bilirubin do 3,0 x ústavní ULN; (ačkoli pacienti s HL postižením jater jsou často ze studií vyloučeni, jejich jaterní testy se po léčbě často zlepší; studie, které vedly ke schválení nivolumabu, neodhalily žádné zvýšené signály jaterní toxicity připisované nivolumabu)
• Protrombinový čas (PT)/mezinárodní normalizovaný poměr (INR) < 1,5 x ULN a parciální tromboplastinový čas (PTT) (aktivovaný [a]PTT) < 1,5 x ULN
• Žena je buď postmenopauzální, chirurgicky sterilizovaná, nebo je ochotná používat a přijatelnou metodu antikoncepce (tj. hormonální antikoncepci, nitroděložní tělísko, bránici se spermicidem, kondom se spermicidem nebo abstinenci) po dobu trvání studie ; ženy ve fertilním věku (WOCBP) musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči (minimální citlivost 25 IU/l nebo ekvivalentní jednotky HCG) během 24 hodin před zahájením léčby nivolumabem
• Muži, kteří jsou sexuálně aktivní s WOCBP, musí používat jakoukoli antikoncepční metodu s mírou selhání nižší než 1 % ročně; muži, kteří dostávají nivolumab a jsou sexuálně aktivní s WOCBP, budou poučeni, aby dodržovali antikoncepci po dobu 31 týdnů po poslední dávce hodnoceného přípravku; ženy, které nejsou v plodném věku (tj. postmenopauzální nebo chirurgicky sterilní), stejně jako azoospermičtí muži nepotřebují antikoncepci
• Všichni účastníci podstoupí standardní postupy písemného informovaného souhlasu, jak je diktuje Úřad pro ochranu lidského výzkumu města Hope, před provedením jakýchkoliv screeningových postupů, které nejsou součástí standardní péče; informovaný souhlas získá hlavní zkoušející, spolupracující zkoušející nebo jiný určený personál Institutional Review Board (IRB), který bude splňovat požadavky na školení stanovené IRB; s podporou výzkumného personálu vysvětlí povahu, trvání, účel studie, potenciální rizika, alternativy a potenciální přínosy a všechny další informace obsažené v dokumentu o informovaném souhlasu; kromě toho prozkoumají listinu práv experimentálního subjektu a formulář oprávnění k výzkumu podle zákona HIPAA (Health Insurance Portability and Accountability Act); potenciální účastníci výzkumu budou informováni, že mohou ze studie kdykoli a z jakéhokoli důvodu bez předsudků odstoupit; potenciálním účastníkům výzkumu bude poskytnut dostatek času na rozmyšlenou, zda se výzkumu zúčastní či nikoli
• Pacient musí být buď refrakterní na léčbu nebo relabující po 1 linii terapie; předchozí radiační terapie je povolena
• KRITÉRIA ZAHRNUTÍ PRO KOHORU B:
• B symptomy při relapsu
• Extranodální onemocnění při relapsu
• Primární refrakterní onemocnění
• Recidiva < 1 rok po dokončení frontové terapie
• Jako počáteční léčbu jste dostávali brentuximab vedotin

Kritéria vyloučení:

• Předchozí expozice inhibitorům PD-1 nebo PD-L1 není povolena
• Nesmí podstoupit chemoterapii druhé linie na Hodgkinův lymfom
• Aktivní autoimunitní onemocnění vyžadující systémovou léčbu
• Očkováno živou, atenuovanou vakcínou do 4 týdnů po první dávce studovaného léku
• Jakákoli život ohrožující nemoc, zdravotní stav nebo dysfunkce orgánového systému, která by podle názoru zkoušejícího mohla ohrozit bezpečnost subjektu nebo vystavit výsledky studie nepřiměřenému riziku
• Neochota nebo neschopnost zúčastnit se všech požadovaných hodnocení a postupů studie
• Neschopnost porozumět účelu a rizikům studie a poskytnout podepsaný a datovaný informovaný souhlas s (ICF) a oprávnění k použití chráněných zdravotních informací (v souladu s národními a místními předpisy na ochranu soukromí subjektů)
• Pacienti by neměli mít žádné nekontrolované onemocnění včetně probíhající nebo aktivní infekce
• Pacienti nemusí dostávat žádné další zkoumané látky nebo souběžnou biologickou terapii, chemoterapii nebo radiační terapii
• Pacienti nesmějí podstoupit předchozí chemoterapii nebo ozařování po dobu =< 3 týdny před zařazením do studie, nebo ti, kteří se nezotabili z nežádoucích účinků způsobených látkami podanými více než 3 týdny dříve, jsou vyloučeni
• Infarkt myokardu během 6 měsíců před zařazením do studie nebo srdeční selhání třídy III nebo IV podle New York Heart Association (NYHA), nekontrolovaná angina pectoris, těžké nekontrolované ventrikulární arytmie nebo elektrokardiografický důkaz akutní ischemie nebo abnormality aktivního převodního systému; před vstupem do studie musí zkoušející zdokumentovat jakoukoli abnormalitu elektrokardiogramu (EKG) při screeningu jako zdravotně nerelevantní
• Významné abnormality screeningového elektrokardiogramu (EKG), včetně, ale bez omezení, blokády levého raménka, atrioventrikulární (AV) blokády 2. stupně typu II, blokády 3. stupně nebo korigovaného intervalu QT (QTc) >= 470 ms; subjekty s kardiostimulátorem, kteří mají QTc interval >= 470 ms, mohou být způsobilí, pokud se tyto nálezy nepovažují za klinicky významné, jak je dokumentováno kardiologickým vyšetřením
• DLCO < 60 %; klinické studie na podporu urychleného schválení nivolumabu u chronické (c)HL po selhání ASCT vyžadovaly DLCO > 60 %; některé indukční režimy HL mají potenciál pro plicní toxicitu a nivolumab nese potenciál pneumonitidy nebo jiné plicní toxicity
• Diagnostikována nebo léčena pro jinou malignitu do 3 let od zařazení, s výjimkou kompletní resekce bazocelulárního karcinomu nebo spinocelulárního karcinomu kůže, in situ malignity nebo nízkorizikového karcinomu prostaty po kurativní terapii
• Pacienti s aktivním onemocněním centrálního nervového systému (CNS) nebo s mozkovými metastázami v anamnéze jsou ze studie vyloučeni
• Pacienti by měli být vyloučeni, pokud mají stav vyžadující systémovou léčbu buď kortikosteroidy (> 10 mg denních ekvivalentů prednisonu) nebo jinými imunosupresivními léky do 14 dnů od podání studovaného léku; inhalační nebo topické steroidy a substituční dávky nadledvinek > 10 mg ekvivalentů prednisonu denně jsou povoleny v nepřítomnosti aktivního autoimunitního onemocnění
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny z důvodu možného teratogenního nebo abortivního účinku; protože existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky, kojení by mělo být přerušeno
• Nedávná infekce vyžadující systémovou léčbu, která byla dokončena =< 14 dní před první dávkou studovaného léku
• Známá anamnéza infekce virem lidské imunodeficience (HIV), virem hepatitidy C (HCV) nebo virem hepatitidy B (HBV); subjekty, které jsou pozitivní na jádrovou protilátku proti hepatitidě B nebo povrchový antigen hepatitidy B, musí mít před zařazením negativní výsledek polymerázové řetězové reakce (PCR), ti, kteří jsou pozitivní na PCR, budou vyloučeni; jsou povoleni jedinci, kteří mají nedetekovatelnou virovou zátěž HIV s CD4 >= 300 a užívají vysoce aktivní antiretrovirovou terapii (HAART); jsou také povoleni dříve léčení pacienti s hepatitidou C; protože u nivolumabu nebo kombinací nivolumab/ipilimumab existuje potenciál pro hepatální toxicitu, měly by být léky s predispozicí k hepatotoxicitě používány s opatrností u pacientů léčených režimem obsahujícím nivolumab
• Historie alergie nebo nežádoucí reakce na složky studie