Niwolumab, ifosfamid, karboplatyna i etopozyd jako terapia drugiego rzutu w leczeniu pacjentów z opornym na leczenie lub nawracającym HL

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci muszą mieć udokumentowany histologicznie lub potwierdzony cytologicznie chłoniak Hodgkina; potwierdzenie musi zawierać ekspresję CD30
• Pacjenci muszą być albo oporni na leczenie, albo nawrót choroby po samej terapii indukcyjnej; pacjentów, którzy nie osiągnęli CR po terapii indukcyjnej, uważa się za pierwotnie opornych na leczenie i dopuszcza się ich do badania
• > 40 kg
• Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) >= 1500/ul; filgrastym można podawać przed iw trakcie leczenia, aby osiągnąć docelową wartość ANC >= 1500 uL
• Płytki krwi (Plt) >= 75 000/ul
• Hemoglobina >= 8,5 g/dl
• Transfuzję płytek krwi i koncentrat krwinek czerwonych można również wykonać przed rozpoczęciem leczenia i w celu uzyskania docelowego stężenia plt >= 75 000/ul i stężenia hemoglobiny >= 8,5 g/dl, pod warunkiem, że pacjenci nie otrzymywali czynników wzrostu przez co najmniej co najmniej 14 dni przed przystąpieniem do rozprawy
• Pacjenci muszą mieć mierzalną chorobę > 1,5 cm potwierdzoną tomografią komputerową (CT) szyi/klatki piersiowej/brzucha/miednicy lub tomografią komputerową/pozytronową tomografią emisyjną (PET)
• Oczekiwana długość życia powyżej 3 miesięcy
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2
• Udokumentowana świadoma zgoda/zgoda uczestnika lub prawnie odpowiedzialnego opiekuna
• Zdolność dyfuzyjna płuc dla tlenku węgla (DLCO) >= 60%
• Bilirubina całkowita z 1,5-krotnością górnej granicy normy (GGN) instytucjonalnych limitów; kwalifikują się pacjenci z podwyższonym stężeniem samej bilirubiny niezwiązanej, jak w chorobie Gilberta
• Aminotransferaza asparaginianowa (AspAT)/aminotransferaza alaninowa (ALT) =< 3,0 x górna granica normy w danej instytucji (chyba że wykazano zajęcie wątroby przez chłoniaka Hodgkina); szacowany klirens kreatyniny >= 30 ml/min (Cockcroft-Gault) i/lub 24 godziny analiza moczu w razie potrzeby
• U pacjentów z zajęciem wątroby przez chłoniaka Hodgkina (HL), AspAT/AlAT < 5,0 x ULN w placówce; bilirubina całkowita w granicach 3,0 x GGN w placówce; (chociaż pacjenci z zajęciem wątroby przez HL są często wykluczani z badań, wyniki testów wątrobowych często poprawiają się po leczeniu; badania, które doprowadziły do ​​rejestracji niwolumabu nie wykazały nasilonych objawów toksyczności wątroby przypisywanych niwolumabowi)
• Czas protrombinowy (PT)/międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) < 1,5 x GGN i czas częściowej tromboplastyny ​​(PTT) (aktywowany [a]PTT) < 1,5 x GGN
• Kobieta jest albo po menopauzie, wysterylizowana chirurgicznie, albo chętna do stosowania i akceptowalnej metody antykoncepcji (tj. hormonalnego środka antykoncepcyjnego, wkładki wewnątrzmacicznej, diafragmy ze środkiem plemnikobójczym, prezerwatywy ze środkiem plemnikobójczym lub abstynencji) przez czas trwania badania ; kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu (minimalna czułość 25 IU/L lub równoważne jednostki HCG) w ciągu 24 godzin przed rozpoczęciem podawania niwolumabu
• Mężczyźni aktywni seksualnie z WOCBP muszą stosować każdą metodę antykoncepcji, której wskaźnik niepowodzeń wynosi mniej niż 1% rocznie; mężczyźni otrzymujący niwolumab i aktywni seksualnie z WOCBP zostaną pouczeni o przestrzeganiu antykoncepcji przez okres 31 tygodni po przyjęciu ostatniej dawki badanego produktu; kobiety, które nie są w wieku rozrodczym (tj. są po menopauzie lub po zabiegu chirurgicznym) oraz mężczyźni z azoospermią nie wymagają antykoncepcji
• Wszyscy uczestnicy zostaną poddani standardowym procedurom pisemnej świadomej zgody, zgodnie z zaleceniami Biura ds. Ochrony Badań nad Ludźmi Miasta Hope przed wykonaniem jakichkolwiek procedur przesiewowych, które nie są częścią standardowej opieki; świadoma zgoda zostanie uzyskana przez głównego badacza, współpracujących badaczy lub innego personelu wyznaczonego przez Instytucjonalną Komisję Rewizyjną (IRB), który spełni wymagania szkoleniowe określone przez IRB; przy wsparciu personelu badawczego wyjaśni charakter, czas trwania, cel badania, potencjalne ryzyko, alternatywy i potencjalne korzyści oraz wszystkie inne informacje zawarte w dokumencie świadomej zgody; ponadto dokonają przeglądu karty praw podmiotu eksperymentalnego oraz formularza zezwolenia na badania zgodnie z ustawą o przenośności i odpowiedzialności w ubezpieczeniach zdrowotnych (HIPAA); potencjalni uczestnicy badania zostaną poinformowani, że mogą wycofać się z badania w dowolnym momencie i z dowolnego powodu bez uszczerbku dla zdrowia; potencjalni uczestnicy badania będą mieli wystarczająco dużo czasu na zastanowienie się, czy wziąć udział w badaniu
• Pacjent musi być oporny na leczenie lub nawrót choroby po 1 linii terapii; dozwolona jest wcześniejsza radioterapia
• KRYTERIA WŁĄCZENIA DLA KOHOTY B:
• Objawy B przy nawrocie
• Choroba pozawęzłowa w nawrocie
• Pierwotna choroba oporna na leczenie
• Nawrót < 1 rok po zakończeniu leczenia pierwszego rzutu
• Otrzymał brentuksymab vedotin jako terapię początkową

Kryteria wyłączenia:

• Wcześniejsza ekspozycja na inhibitory PD-1 lub PD-L1 jest niedozwolona
• Nie musiał mieć chemioterapii drugiego rzutu z powodu chłoniaka Hodgkina
• Czynne choroby autoimmunologiczne wymagające leczenia systemowego
• Zaszczepione żywą, atenuowaną szczepionką w ciągu 4 tygodni od podania pierwszej dawki badanego leku
• Każda zagrażająca życiu choroba, stan medyczny lub dysfunkcja układu narządów, które w opinii badacza mogłyby zagrozić bezpieczeństwu uczestnika lub narazić wyniki badania na nadmierne ryzyko
• Nie chcą lub nie mogą uczestniczyć we wszystkich wymaganych ocenach i procedurach badań
• Brak możliwości zrozumienia celu i ryzyka badania oraz dostarczenia podpisanej i opatrzonej datą świadomej zgody (ICF) oraz upoważnienia do wykorzystania chronionych informacji zdrowotnych (zgodnie z krajowymi i lokalnymi przepisami dotyczącymi prywatności uczestników)
• Pacjenci nie powinni mieć żadnej niekontrolowanej choroby, w tym trwającej lub aktywnej infekcji
• Pacjenci nie mogą otrzymywać żadnych innych środków badawczych ani jednoczesnej terapii biologicznej, chemioterapii lub radioterapii
• Pacjenci nie mogą otrzymywać wcześniejszej chemioterapii lub radioterapii przez =< 3 tygodnie przed włączeniem do badania lub ci, którzy nie wyzdrowieli po zdarzeniach niepożądanych spowodowanych lekami podanymi wcześniej niż 3 tygodnie wcześniej, są wykluczeni
• zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem lub niewydolność serca klasy III lub IV wg NYHA, niekontrolowana dławica piersiowa, ciężkie niekontrolowane komorowe zaburzenia rytmu lub elektrokardiograficzne dowody ostrego niedokrwienia lub nieprawidłowości aktywnego układu przewodzenia; przed przystąpieniem do badania, wszelkie nieprawidłowości w elektrokardiogramie (EKG) podczas badania przesiewowego muszą zostać udokumentowane przez badacza jako nieistotne z medycznego punktu widzenia
• istotne przesiewowe nieprawidłowości w elektrokardiogramie (EKG), w tym między innymi blok lewej odnogi pęczka Hisa, blok przedsionkowo-komorowy (AV) drugiego stopnia typu II, blok trzeciego stopnia lub skorygowany odstęp QT (QTc) >= 470 ms; pacjenci z rozrusznikiem serca, u których odstęp QTc wynosi >= 470 ms, mogą się kwalifikować, jeśli te wyniki zostaną uznane za nieistotne klinicznie, co zostało udokumentowane oceną kardiologiczną
• DLCO < 60%; badania kliniczne wspierające przyspieszoną rejestrację niwolumabu w przewlekłym (c)HL po niepowodzeniu ASCT wymagały DLCO > 60%; niektóre schematy indukcji HL mogą powodować toksyczność płucną, a niwolumab może powodować zapalenie płuc lub inne działania toksyczne na płuca
• Zdiagnozowano lub leczono inny nowotwór złośliwy w ciągu 3 lat od włączenia, z wyjątkiem całkowitej resekcji raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry, nowotworu złośliwego in situ lub raka prostaty niskiego ryzyka po leczeniu leczniczym
• Pacjenci z czynną chorobą ośrodkowego układu nerwowego (OUN) lub przerzutami do mózgu w wywiadzie są wykluczeni z badania
• Pacjentów należy wykluczyć, jeśli mają stan wymagający leczenia ogólnoustrojowego kortykosteroidami (odpowiednik > 10 mg prednizonu na dobę) lub innymi lekami immunosupresyjnymi w ciągu 14 dni od podania badanego leku; wziewne lub miejscowe steroidy i dawki zastępcze nadnerczy > 10 mg dziennie równoważne prednizonowi są dozwolone w przypadku braku aktywnej choroby autoimmunologicznej
• Kobiety w ciąży są wykluczone z tego badania ze względu na potencjalne działanie teratogenne lub poronne; ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią, wtórnych do leczenia matki, należy przerwać karmienie piersią
• Niedawna infekcja wymagająca leczenia ogólnoustrojowego, która została zakończona =< 14 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku
• Znana historia zakażenia ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV), wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) lub wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV); osoby z pozytywnym wynikiem na obecność przeciwciał rdzeniowych wirusa zapalenia wątroby typu B lub antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B muszą mieć ujemny wynik reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR) przed włączeniem do badania; osoby z pozytywnym wynikiem testu PCR zostaną wykluczone; dozwolone są osoby z niewykrywalnym miano wirusa HIV z CD4 >= 300 i przyjmujące wysoce aktywną terapię antyretrowirusową (HAART); dopuszcza się również wcześniej leczonych pacjentów z wirusowym zapaleniem wątroby typu C; ze względu na potencjalne działanie toksyczne na wątrobę niwolumabu lub kombinacji niwolumab/ipilimumab, leki predysponujące do hepatotoksyczności należy stosować ostrożnie u pacjentów leczonych według schematu zawierającego niwolumab
• Historia alergii lub niepożądanej reakcji na lek na badane składniki