NANT 2015-02: 1. fáze studie lorlatinibu (PF-06463922)

Kritéria pro zařazení:

1) U pacientů se vyžaduje, aby měli aktivační aberaci ALK v nádoru detekovanou certifikovaným testem (tj. CLIA v USA.) před registrací. Protokol z tohoto testu je nutné předložit ke způsobilosti. Pacienti s alespoň jedním z následujících genetických rysů v jejich nádoru budou považováni za pacienty s aktivující aberací ALK:

1. ALK aktivační mutace; 2. amplifikace ALK (> 10 signálů genu ALK); 3. Přítomnost jakéhokoli fúzního proteinu ALK, který vzniká chromozomální translokací 2) Pacienti musí mít diagnózu neuroblastomu buď histologickou verifikací neuroblastomu a/nebo průkazem nádorových buněk v kostní dřeni se zvýšenými katecholaminy v moči.

3) Pacienti musí mít v době registrace studie v anamnéze vysoce rizikový neuroblastom podle klasifikace rizika COG. Pacienti, kteří byli původně považováni za nízké nebo střední riziko, ale poté byli reklasifikováni jako vysoce rizikoví, jsou také způsobilí.

4) Všichni pacienti musí mít alespoň jednu z následujících

a) Recidivující/progresivní onemocnění: po diagnóze vysoce rizikového neuroblastomu kdykoli před zařazením do studie bez ohledu na odpověď na frontline terapii b) Bez předchozí anamnézy rekurentního/progresivního onemocnění od diagnózy vysoce rizikového neuroblastomu b1) Refrakterní onemocnění – nejlepší celková odpověď žádná odpověď/stabilní onemocnění od diagnózy vysoce rizikového neuroblastomu a alespoň 4 cykly indukční terapie. Žádná předchozí anamnéza rekurentního/progresivního onemocnění od diagnózy vysoce rizikového neuroblastomu.

b2) Přetrvávající onemocnění – nejlepší celková odpověď bez částečné odpovědi od diagnózy vysoce rizikového neuroblastomu a alespoň 4 cyklů indukční terapie. Žádná předchozí anamnéza rekurentního/progresivního onemocnění od diagnózy vysoce rizikového neuroblastomu.

5) Pacienti musí mít alespoň JEDNO z následujících (léze mohou mít předchozí radiační terapii, pokud splňují další kritéria uvedená níže):

1. Pro recidivující/progresivní nebo refrakterní onemocnění alespoň jedno MIBG avidní kostní místo.
2. U perzistujícího onemocnění, pokud má pacient 3 nebo více MIBG avidních lézí, není nutná žádná biopsie. Pokud má pacient pouze 1 nebo 2 MIBG avidní místa kostních lézí, pak je nutné kdykoli před zařazením získat biopsii potvrzení neuroblastomu nebo ganglioneuroblastomu v alespoň jednom MIBG avidním místě přítomném v době zařazení.

3. U neavidních nádorů MIBG musí mít pacienti alespoň jedno avidní místo FDG a bioptické potvrzení neuroblastomu a/nebo ganglioneuroblastomu kdykoli před zařazením z alespoň jednoho místa avidního FDG.

   6) Jakékoli množství nádorových buněk neuroblastomu v kostní dřeni provedené v době zařazení do studie na základě rutinní morfologie s nebo bez imunocytochemie v alespoň jednom vzorku z bilaterálních aspirátů a biopsií.

   7) Alespoň jedna léze měkkých tkání, která splňuje kritéria pro CÍLOVOU lézi definovanou:

1. VELIKOST: Léze může být přesně změřena alespoň v jednom rozměru s nejdelším průměrem ≥ 10 mm nebo pro lymfatické uzliny ≥ 15 mm na krátké ose. Léze splňující kritéria velikosti budou považovány za měřitelné.

2. Kromě velikosti musí léze splňovat jedno z následujících kritérií s výjimkou pacientů s parenchymálními lézemi CNS, kteří musí splňovat pouze kritéria velikosti:

   b1) MIBG avid. U pacientů s recidivujícím/progresivním nebo refrakterním onemocněním není nutná biopsie. Pouze pro pacienty s perzistentním onemocněním: Pokud má pacient pouze 1 nebo 2 místa avidních lézí MIBG, je nutné získat biopsii potvrzení neuroblastomu a/nebo ganglioneuroblastomu alespoň v jednom místě avidního MIBG přítomného v době zařazení. Pokud má pacient 3 nebo více MIBG avidních lézí, není nutná žádná biopsie.

   b2) MIBG neavidní tumory: Pacienti musí mít alespoň jedno FDG avidní místo a bioptické potvrzení neuroblastomu a/nebo ganglioneuroblastomu v alespoň jednom FDG-PET avidním místě přítomné v době zařazení.

   8) Alespoň jedna necílová léze měkkých tkání, která není měřitelná, ale měla biopsii pozitivní na neuroblastom a/nebo ganglioneuroblastom nebo je MIBG avidní kdykoli před zařazením.

   9) Pacienti musí mít očekávanou délku života alespoň 12 týdnů a Lanskyho (≤16 let) nebo Karnofského (>16 let) skóre alespoň 50.

   10) Předchozí terapie

   1. Pacienti se před registrací do studie musí plně zotavit z akutních toxických účinků veškeré předchozí chemoterapie, imunoterapie nebo radioterapie.
   2. Pacienti nesmějí po vyhodnocení onemocnění nebo ve stanoveném časovém období před registrací do této studie dostávat níže uvedené terapie:

   1. Myelosupresivní chemoterapie: nesmí být podána během 2 týdnů před registrací.

   2. Biologická antineoplastika – látky, o kterých není známo, že jsou spojeny se sníženým počtem krevních destiček nebo ANC (včetně retinoidů): nesmějí být podány během 7 dnů před registrací.

   3. Monoklonální protilátky: musí dostat poslední dávku alespoň 7 dní nebo 3 poločasy, podle toho, co je delší, ale ne déle než 30 dní (s obnovením jakékoli související toxicity), před protokolární terapií.

   4. Buněčná terapie (např. modifikované T buňky, NK buňky, dentritické buňky atd.): nesmí být obdrženy během 3 týdnů a vyřešení všech toxicit.

   5. Záření: během 7 dnů před registrací nesmí obdržet radiaci malého portu.

   6. Transplantace hematopoetických kmenových buněk: 7. IVIG 11) Všichni pacienti musí mít adekvátní orgánovou funkci definovanou jako:

   - Hematologická funkce:

   1. Absolutní počet fagocytů (APC= neutrofily a monocyty): ≥ 1000/µL

   2. Absolutní počet neutrofilů: ≥750/µL

   3. Absolutní počet lymfocytů ≥ 500/µL

   4. Počet krevních destiček: > 50 000/ul (A1, A2 a Bl); ≥ 75 000/µL (B2), nezávislé na transfuzi (žádné transfuze krevních destiček během 1 týdne)

   5. Hemoglobin ≥ 10 g/dl (může transfuze)

   6. Pacienti se známým metastatickým onemocněním kostní dřeně budou způsobilí pro studii, pokud splňují kritéria hematologické funkce uvedená výše.

   - Funkce ledvin: Sérový kreatinin upravený podle věku ≤ až 1,5 x normální pro věk/pohlaví NEBO clearance kreatininu nebo GFR vyšší nebo rovna 60 cc/min/1,73 m2

   - Funkce jater: Celkový bilirubin ≤ 1,5 x normální pro věk A SGPT (ALT) 135 a SGOT (AST) ≤ 3 x horní hranice normy. Syndrom sinusoidální obstrukce (SOS), pokud je přítomen, musí být stabilní nebo se klinicky zlepšovat

   - Srdeční funkce: normální ejekční frakce dokumentovaná buď echokardiogramem nebo radionuklidovým hodnocením MUGA NEBO normální frakční zkrácení dokumentované echokardiogramem

   - Funkce plic: Žádná dušnost v klidu, žádná potřeba kyslíku.

   • Neuropsychologická funkce: Pacienti musí vykazovat ≤ stupeň 1, jak je definováno v CTCAE V4 poruch nervového systému a psychiatrických poruch. 12) Reprodukční stav: Všechny postmenarchální ženy musí mít negativní beta-HCG. Muži a ženy v reprodukčním věku a ve fertilním věku musí po dobu své účasti používat účinnou antikoncepci.

     13) Pacienti s jinými přetrvávajícími vážnými zdravotními problémy musí být před registrací schváleni vedoucím studie.

     14) Předchozí léčba inhibitory ALK – pacienti nesměli být dříve léčeni lorlatinibem. Předchozí léčba jinými inhibitory ALK je povolena.

     15) Omezení souběžné terapie:

     1. Pacienti nesmí během protokolární terapie dostávat žádná jiná protirakovinná činidla nebo radioterapii.
     2. Pacient nesmí dostávat chronické systémové kortikosteroidy v dávkách vyšších než je fyziologické dávkování (inhalační kortikosteroidy jsou přijatelné)
     3. inhibitory CYP34A
     4. induktory CYP34A
     5. substráty CYP34A

   Kritéria vyloučení:

   - Těhotenství, kojení nebo neochota používat účinnou antikoncepci během studie.

   • Pacienti, kteří podle názoru zkoušejícího nemusí být schopni splnit požadavky studie na monitorování bezpečnosti.
   • Pacienti s onemocněním jakéhokoli hlavního orgánového systému, které by ohrozilo jejich schopnost vydržet terapii.
   • Pacienti, kteří dříve podstoupili alogenní transplantaci kmenových buněk
   • Pacienti, kteří jsou na hemodialýze.
   • Pacienti s aktivní nebo nekontrolovanou infekcí.
   • Známá anamnéza infekce virem lidské imunodeficience (HIV), hepatitidy B nebo hepatitidy C.
   • Pacient se známou anamnézou akutních nebo chronických závažných psychiatrických poruch
   • Pacient se současnou historií sebevražedných myšlenek a historií pokusu o sebevraždu během svého života
   • Pacient odmítá účast v NANT 2004-05, NANT Biology Study