Fáze II sekvenčního léčebného pokusu s nivolumabem v monoterapii, poté s kombinací ipilimumab + nivolumab u metastatického nebo neresekovatelného nejasnobuněčného renálního karcinomu (ANZUP1602) (UNISoN)

Kritéria pro zařazení:

1. Histologicky potvrzené neresekabilní, lokálně pokročilé (definované jako onemocnění, které nelze kurativním chirurgickým zákrokem nebo radiační terapií) nebo metastatické nccRCC (jak dosud neléčené, tak ty, které byly léčeny VEGFR TKI nebo jinou systémovou léčebnou terapií). Nejasná buněčná histologie včetně:

   • Papilární karcinom ledviny (typ 1)
   • Papilární renální karcinom (typ 2)
   • Jiné: včetně chromofobního renálního karcinomu, čistého sarkomatoidního renálního karcinomu, translokačního (TFE3+ IHC) karcinomu Xp11, jiného renálního karcinomu NOS
2. Být ≥18 let v den podpisu informovaného souhlasu
3. Alespoň 1 cílová léze podle RECIST v1.1.
4. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1

5. Přiměřená funkce kostní dřeně (mělo by být provedeno do 14 dnů před registrací a s hodnotami v rozmezích uvedených níže):

   • Hemoglobin ≥ 90 g/l
   • Krevní destičky ≥ 100x109/l
   • Počet neutrofilů ≥ 1,5x109/l

6. Přiměřená funkce jater (mělo by být provedeno do 14 dnů před registrací a s hodnotami v rozmezích uvedených níže):

   • Bilirubin ≤ 1,5 x horní hranice normálu (ULN) s výjimkou účastníků se známým Gilbertovým syndromem, kteří mohou mít celkový bilirubin < 3,0 mg/dl
   • AST nebo ALT ≤ 3,0 x ULN (nebo ≤ 5,0 x ULN v přítomnosti jaterních metastáz)

7. Přiměřená funkce ledvin (mělo by být provedeno do 14 dnů před registrací a s hodnotami v rozmezích uvedených níže):

   • Kreatinin ≤ 1,5x ULN NEBO
   • Clearance kreatininu (CrCl) ≥ 30 ml/min (použijte Cockcroft-Gaultův vzorec)
8. Ženy ve fertilním věku by měly mít negativní těhotenství v moči nebo séru do 24 hodin před registrací pacientky. Pokud je test moči pozitivní nebo nemůže být potvrzen jako negativní, bude vyžadován sérový těhotenský test.
9. Ženy v plodném věku by měly být ochotny používat dvě metody antikoncepce nebo být chirurgicky sterilní nebo se zdržet heterosexuální aktivity v průběhu studie až do 5 měsíců po poslední dávce studovaného léku. Účastnice ve fertilním věku jsou ty, které nebyly chirurgicky sterilizovány nebo nemají menstruaci déle než 1 rok.
10. Muži by měli souhlasit s používáním adekvátní metody antikoncepce počínaje první dávkou studované terapie až do 7 měsíců po poslední dávce studované terapie.
11. Schopnost poskytnout nádorový blok zalitý v parafínu (FFPE) ve formalínu, reprezentující primární nebo metastatické onemocnění účastníka (přednostně), který musí být předán Centru pro biostatistiku a klinické studie (BaCT) do 10 pracovních dnů po registraci
12. Ochota a schopnost zahájit léčbu do 14 dnů od registrace a splnit všechny požadavky studie, včetně načasování a/nebo povahy požadované léčby a hodnocení
13. Poskytl podepsaný písemný informovaný souhlas.

Kritéria vyloučení:

1. Uroteliální nebo přechodný buněčný karcinom ledvinné pánvičky nebo močovodu
2. Převažující karcinom ledvin z jasných buněk. Menšina histologie jasných buněk (<50 %) je přijatelná, ale musí převažovat >50 % histologie nejasných buněk.
3. Účast na studii zkoumajícího agenta do 30 dnů od registrace.
4. Předchozí léčba nivolumabem, ipilimumabem nebo jakoukoli jinou protilátkou anti-PD-1, anti-PD-L1, Anti-PD-L2, anti-CTLA-4 nebo jakoukoli jinou protilátkou nebo lékem specificky zaměřeným na kostimulaci T buněk nebo imunitní systém cesty kontrolního bodu (NB Účastník je způsobilý pro část 2 studie, pokud v části 1 studie užíval monoterapii nivolumabem).
5. Aktivní autoimunitní onemocnění, které v posledních 2 letech vyžadovalo systémovou léčbu (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv). Substituční terapie (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická substituční terapie kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy atd.) se nepovažuje za formu systémové léčby.
6. Jakýkoli stav vyžadující systémovou léčbu buď kortikosteroidy (>10 mg prednisonu denně nebo ekvivalentní dávka alternativního kortikosteroidu) nebo jinými imunosupresivními léky do 14 dnů od registrace. Intranazální, inhalační nebo topické steroidy jsou povoleny v nepřítomnosti aktivního autoimunitního onemocnění. Účastníci se mohou zapsat, pokud mají vitiligo, diabetes mellitus I. typu, reziduální hypotyreózu způsobenou autoimunitním stavem vyžadujícím pouze hormonální substituci, psoriázu nevyžadující systémovou léčbu nebo stavy, u kterých se neočekává jejich opakování bez vnějšího spouštěče.
7. Neléčené mozkové nebo leptomeningeální metastázy nebo současná klinická nebo radiologická progrese známých mozkových metastáz nebo požadavek na steroidní terapii mozkových metastáz. Účastníci s léčenými metastázami v mozku jsou způsobilí, pokud byli stabilní a bez steroidů po dobu ≥ 3 týdnů.
8. Předchozí alogenní transplantace orgánů, zánětlivé onemocnění střev, pneumonitida, tuberkulóza nebo primární imunodeficience
9. Aktivní infekce vyžadující systémovou léčbu do 14 dnů před registrací.
10. Příjem živé atenuované vakcinace do 30 dnů od registrace.
11. Předpokládaná délka života méně než 3 měsíce.

12. Předchozí systémová terapie, chirurgický zákrok nebo radiační terapie do 4 týdnů před registrací.

    Poznámka: Pokud účastník podstoupil závažnou operaci, musí se před registrací dostatečně zotavit. Předchozí léčba radiační terapií v adjuvantní a/nebo metastatické léčbě je povolena za předpokladu, že terapie a je dokončena alespoň 14 dní před první dávkou studovaného léčiva a všechny nežádoucí příhody související s léčbou jsou < Stupeň 1 v době registrace.

13. Anamnéza jiné aktivní malignity během předchozích 5 let, s výjimkou lokálně vyléčitelných rakovin, které byly zjevně vyléčeny, jako je karcinom štítné žlázy nízkého stupně, karcinom prostaty nevyžadující léčbu (Gleasonův stupeň ≤ 6), bazocelulární nebo spinocelulární karcinom kůže, povrchový rakovina močového měchýře, melanom in situ nebo karcinom in situ prostaty, děložního čípku nebo prsu. Pro tuto studii jsou způsobilí účastníci, kteří byli bez jiných malignit po dobu ≥ 5 let před registrací.
14. Pozitivní test na povrchový antigen viru hepatitidy B (HBVsAg) nebo protilátky proti ribonukleové kyselině viru hepatitidy C (protilátka HCV) svědčící o akutní nebo chronické infekci.
15. Anamnéza jiné významné infekce, včetně HIV. Testování na HIV není povinné, pokud není klinicky indikováno.
16. Účastníci by měli být vyloučeni, pokud mají v anamnéze alergii na složky studovaného léku nebo v anamnéze závažnou hypersenzitivní reakci na jakoukoli monoklonální protilátku.
17. Vážné zdravotní nebo psychiatrické stavy, které mohou omezit schopnost pacienta dodržovat protokol
18. Pacientka je těhotná nebo kojící.