Studio di trattamento sequenziale di fase II di nivolumab in monoterapia, quindi combinazione di ipilimumab + nivolumab nel carcinoma renale a cellule non chiare metastatico o non resecabile (ANZUP1602) (UNISoN)

Criterio di inclusione:

1. NccRCC confermato istologicamente non resecabile, localmente avanzato (definito come malattia non suscettibile di intervento chirurgico curativo o radioterapia) o metastatico (entrambi naïve al trattamento o trattati con un VEGFR TKI o un'altra terapia medica sistemica). Istologia a cellule non chiare tra cui:

   • Carcinoma a cellule renali papillari (tipo 1)
   • Carcinoma a cellule renali papillari (tipo 2)
   • Altro: incluso carcinoma a cellule renali cromofobo, carcinoma a cellule renali sarcomatoide puro, carcinoma a traslocazione Xp11 (TFE3+ IHC), altro carcinoma renale SAI
2. Avere ≥18 anni di età il giorno della firma del consenso informato
3. Almeno 1 lesione bersaglio secondo RECIST v1.1.
4. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) di 0-1

5. Adeguata funzionalità del midollo osseo (dovrebbe essere eseguita entro 14 giorni prima della registrazione e con valori compresi negli intervalli specificati di seguito):

   • Emoglobina ≥ 90 g/L
   • Piastrine ≥ 100x109/L
   • Conta dei neutrofili ≥ 1,5x109/L

6. Adeguata funzionalità epatica (dovrebbe essere eseguita entro 14 giorni prima della registrazione e con valori compresi negli intervalli specificati di seguito):

   • Bilirubina ≤ 1,5 x limite superiore della norma (ULN) ad eccezione dei partecipanti con sindrome di Gilbert nota che possono avere bilirubina totale < 3,0 mg/dL
   • AST o ALT ≤ 3,0 x ULN (o ≤ 5,0 x ULN in presenza di metastasi epatiche)

7. Funzionalità renale adeguata (deve essere eseguita entro 14 giorni prima della registrazione e con valori compresi negli intervalli specificati di seguito):

   • Creatinina ≤ 1,5x ULN OPPURE
   • Clearance della creatinina (CrCl) ≥ 30 ml/min (usare la formula di Cockcroft-Gault)
8. Le partecipanti di sesso femminile in età fertile devono avere una gravidanza negativa nelle urine o nel siero entro 24 ore prima della registrazione della paziente. Se il test delle urine è positivo o non può essere confermato come negativo, sarà richiesto un test di gravidanza su siero.
9. Le partecipanti di sesso femminile in età fertile devono essere disposte a utilizzare due metodi di controllo delle nascite o essere chirurgicamente sterili o astenersi dall'attività eterosessuale per il corso dello studio fino a 5 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio. I partecipanti potenzialmente fertili sono quelli che non sono stati sterilizzati chirurgicamente o che non sono stati liberi dalle mestruazioni per > 1 anno.
10. I partecipanti di sesso maschile devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo adeguato a partire dalla prima dose della terapia in studio fino a 7 mesi dopo l'ultima dose della terapia in studio.
11. In grado di fornire un blocco tumorale fissato in formalina e incluso in paraffina (FFPE), rappresentativo della malattia primaria o metastatica del partecipante (preferito), che deve essere inoltrato al Center for Biostatistics and Clinical Trials (BaCT) entro 10 giorni lavorativi dalla registrazione
12. Disponibilità e capacità di iniziare il trattamento entro 14 giorni dalla registrazione e di rispettare tutti i requisiti dello studio, inclusi i tempi e/o la natura del trattamento e delle valutazioni richiesti
13. Ha fornito il consenso informato scritto e firmato.

Criteri di esclusione:

1. Carcinoma a cellule uroteliali o transizionali della pelvi renale o dell'uretere
2. Carcinoma a cellule renali a cellule chiare predominante. Una minoranza di istologia a cellule chiare (<50%) è accettabile, ma deve essere predominante >50% di istologia a cellule non chiare.
3. Partecipazione a uno studio di un agente sperimentale entro 30 giorni dalla registrazione.
4. Precedente trattamento con nivolumab, ipilimumab o con qualsiasi altro anticorpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CTLA-4 o qualsiasi altro anticorpo o farmaco mirato specificamente alla co-stimolazione delle cellule T o al sistema immunitario percorsi del punto di controllo (NB: il partecipante è idoneo per la Parte 2 dello studio se ha assunto nivolumab in monoterapia nella Parte 1 dello studio).
5. Malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (cioè con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori). La terapia sostitutiva (ad es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc.) non è considerata una forma di trattamento sistemico.
6. Qualsiasi condizione che richieda un trattamento sistemico con corticosteroidi (> 10 mg di prednisone al giorno o dose equivalente di corticosteroidi alternativi) o altri farmaci immunosoppressori entro 14 giorni dalla registrazione. Gli steroidi intranasali, inalatori o topici sono consentiti in assenza di malattia autoimmune attiva. I partecipanti possono iscriversi se hanno vitiligine, diabete mellito di tipo I, ipotiroidismo residuo dovuto a condizione autoimmune che richiede solo la sostituzione ormonale, psoriasi che non richiede un trattamento sistemico o condizioni che non dovrebbero ripresentarsi in assenza di un trigger esterno.
7. Metastasi cerebrali o leptomeningee non trattate o progressione clinica o radiologica in corso di metastasi cerebrali note o necessità di terapia steroidea per metastasi cerebrali. I partecipanti con metastasi cerebrali trattate sono idonei se sono stati stabili e senza steroidi per ≥ 3 settimane.
8. Precedente trapianto di organi allogenici, malattia infiammatoria intestinale, polmonite, tubercolosi o immunodeficienza primaria
9. Infezione attiva che richiede terapia sistemica entro 14 giorni prima della registrazione.
10. Ricevimento della vaccinazione vivo attenuato entro 30 giorni dalla registrazione.
11. Aspettativa di vita inferiore a 3 mesi.

12. - Precedente terapia sistemica, intervento chirurgico o radioterapia entro 4 settimane prima della registrazione.

    Nota: se il partecipante ha subito un intervento chirurgico importante, deve essersi ripreso adeguatamente prima della registrazione. Sono consentiti precedenti trattamenti con radioterapia in ambito adiuvante e/o metastatico, a condizione che la terapia sia completata almeno 14 giorni prima della prima dose del farmaco in studio e che tutti gli eventi avversi correlati al trattamento siano < Grado 1 al momento della registrazione.

13. Storia di un altro tumore maligno attivo nei 5 anni precedenti, ad eccezione dei tumori curabili localmente che sono stati apparentemente curati, come carcinoma tiroideo di basso grado, carcinoma della prostata che non richiede trattamento (grado di Gleason ≤ 6), carcinoma cutaneo a cellule basali o squamose, carcinoma superficiale cancro alla vescica, melanoma in situ o carcinoma in situ della prostata, della cervice o della mammella. I partecipanti che sono stati liberi da altri tumori maligni per ≥ 5 anni prima della registrazione sono idonei per questo studio.
14. Test positivo per l'antigene di superficie del virus dell'epatite B (HBVsAg) o per gli anticorpi contro l'acido ribonucleico del virus dell'epatite C (anticorpo HCV) che indicano un'infezione acuta o cronica.
15. Una storia di altre infezioni significative, compreso l'HIV. Il test HIV non è obbligatorio a meno che non sia clinicamente indicato.
16. I partecipanti devono essere esclusi se hanno una storia di allergia allo studio dei componenti del farmaco o una storia di grave reazione di ipersensibilità a qualsiasi anticorpo monoclonale.
17. Gravi condizioni mediche o psichiatriche che potrebbero limitare la capacità del paziente di rispettare il protocollo
18. La paziente è incinta o in allattamento.