Ph II studie pembrolizumabu a eribulinu u pacientů s HR+/HER2- MBC dříve léčených antracykliny a taxany (KELLY)

Kritéria pro zařazení:

1. Písemný informovaný souhlas před zahájením specifických protokolových postupů.
2. Pacientky ve věku ≥ 18 let.
3. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) musí být 0 nebo 1, který je podle zkoušejícího v době screeningu stabilní.
4. Očekávaná délka života ≥ 12 týdnů.
5. Pacientky mají histologicky a/nebo cytologicky potvrzenou diagnózu karcinomu prsu.
6. Pacienti mají radiologický důkaz inoperabilní lokálně recidivující nebo MBC.
7. Pacientky mají HER2-negativní karcinom prsu (na základě naposledy analyzované biopsie) definovaný jako negativní in situ hybridizační (ISH) test nebo imunohistochemický (IHC) stav 0, 1+ nebo 2+ (pokud IHC 2+, negativní je vyžadován test ISH) místním laboratorním testováním.
8. Pacientky mají HR-pozitivní karcinom prsu definovaný jako estrogenový receptor (ER) a/nebo progesteronový receptor (PR) s >1 % nádorových buněk pozitivních na ER a/nebo PR pomocí IHC bez ohledu na intenzitu barvení.

9. Dostupná nádorová tkáň pro analýzu biomarkerů PD-L1 z nově získané biopsie jádra nebo excizní biopsie od poslední progrese metastatické nádorové léze, která nebyla dříve ozářena.

   Poznámka: Subjekty, u kterých nelze získat biopsie tumoru (např. nepřístupný tumor nebo obavy o bezpečnost subjektu), mohou zaslat archivovaný vzorek metastatického tumoru pouze se souhlasem sponzora.

10. Pacienti mají měřitelné onemocnění na základě kritérií hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST) verze 1.1, jak bylo hodnoceno zkoušejícím na místě a místní radiologickou kontrolou.
11. Pacienti dostali alespoň jeden, ale ne více než dva, předchozí chemoterapeutické režimy pro lokálně recidivující a/nebo metastatické onemocnění. Předchozí terapie musí zahrnovat antracyklin a taxan v jakékoli kombinaci nebo pořadí a buď v časném nebo metastatickém onemocnění, pokud to není u daného pacienta kontraindikováno. Předchozí antihormonální léčba je povinná.

12. Pacienti mají adekvátní funkci kostní dřeně a orgánů, jak je definováno následujícími laboratorními hodnotami:

    • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/l.
    • Krevní destičky ≥ 100 x 10^9/l.
    • Hemoglobin ≥ 9 g/dl.
    • Draslík, vápník (upraveno na sérový albumin) a hořčík v rámci normálních limitů pro instituci.
    • Sérový kreatinin ≤ 1,5 x horní hranice normálu (ULN).
    • Alaninaminotransferáza (AST) a aspartátaminotransferáza (ALT) ≤ 2,5 x ULN (nebo ≤ 5,0 x ULN, pokud jsou přítomny jaterní metastázy).
    • Celkový sérový bilirubin v normálním rozmezí (nebo ≤ 1,5 x ULN, jsou-li přítomny jaterní metastázy). Mohou být zařazeni pacienti se známou Gilbertovou chorobou, kteří mají sérový bilirubin ≤ 3 x ULN.
13. Pacienti musí být přístupní pro léčbu a sledování.

Kritéria vyloučení:

1. Pacienti byli dříve léčeni eribulinem a/nebo látkami anti-PD1 nebo anti-PD-L1.
2. Pacienti mají známou přecitlivělost na kteroukoli pomocnou látku MK3475 (pembrolizumab) nebo eribulin.
3. Pacienti, kteří podstoupili chemoterapii, cílenou terapii malými molekulami nebo radioterapii během dvou týdnů po první dávce studijní léčby.
4. Pacienti, kteří dostali monoklonální protilátky pro přímou antineoplastickou léčbu nebo zkoumanou látku/přípravek během čtyř týdnů po první dávce studijní léčby.

5. Pacienti mají známé aktivní metastázy centrálního nervového systému (CNS) a/nebo karcinomatózní meningitidu.

   Poznámka: Známé mozkové metastázy jsou považovány za aktivní, pokud platí některé z následujících kritérií:

   1. Zobrazování mozku během screeningu demonstruje progresi stávajících metastáz a/nebo výskyt nových lézí ve srovnání se zobrazováním mozku provedeným nejméně o čtyři týdny dříve.
   2. Neurologické symptomy přisuzované mozkovým metastázám se nevrátily na výchozí hodnotu.
   3. Steroidy byly použity pro mozkové metastázy během 28 dnů od první dávky studijní léčby.
6. Pacienti mají periferní neuropatii stupně 2 nebo vyšší.
7. Pacienti mají souběžnou malignitu nebo malignitu do pěti let od zařazení do studie (s výjimkou adekvátně léčeného bazaliomu nebo spinocelulárního karcinomu kůže nebo kurativního resekovaného karcinomu děložního hrdla).
8. Pacienti se nezotabili na stupeň 1 nebo lepší (kromě alopecie) ze souvisejících vedlejších účinků jakékoli předchozí antineoplastické terapie.
9. Pacienti podstoupili velký chirurgický zákrok během 28 dnů před zahájením studie.

10. Pacienti mají aktivní srdeční onemocnění nebo mají v anamnéze srdeční dysfunkci včetně některého z následujících:

    • Nestabilní angina pectoris nebo dokumentovaný infarkt myokardu během šesti měsíců před vstupem do studie.
    • Symptomatická perikarditida.
    • Anamnéza dokumentovaného městnavého srdečního selhání (funkční klasifikace III-IV podle New York Heart Association).
    • Pacienti mají ejekční frakci levé komory (LVEF) < 50 %, jak bylo stanoveno skenem s vícenásobnou akvizicí (MUGA) nebo echokardiogramem (ECHO).

11. Pacienti mají některou z následujících poruch srdečního vedení:

    • Ventrikulární arytmie s výjimkou benigních předčasných komorových kontrakcí.
    • Supraventrikulární a nodální arytmie vyžadující kardiostimulátor nebo nekontrolované léky.
    • Abnormalita vedení vyžadující kardiostimulátor.
    • Jiná srdeční arytmie nekontrolovaná léky.
12. Nekontrolovaná hyper/hypotyreóza nebo diabetes mellitus 1. typu (T1DM). Pacienti s hypotyreózou stabilní na hormonální substituci nebudou ze studie vyloučeni. Pro tuto studii mohou být vhodní pacienti s kontrolovaným T1DM na stabilním inzulínovém režimu.

13. Aktivní autoimunitní onemocnění nebo zdokumentovaná anamnéza autoimunitního onemocnění nebo syndrom, který v posledních dvou letech vyžadoval systémovou léčbu (steroidy nebo imunosupresiva).

    Poznámka: Substituční terapie (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická steroidní substituční terapie (≤ 10 mg prednisonu denně) při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy atd.) se nepovažuje za formu systémové léčby.

14. Předchozí alogenní transplantace kmenových buněk nebo pevných orgánů.
15. Aktivní/anamnéza pneumonitidy vyžadující léčbu steroidy nebo aktivní/intersticiální plicní onemocnění v anamnéze.
16. Aktivní nekontrolovaná infekce v době screeningu
17. Aktivní tuberkulóza.
18. Současná známá infekce HIV.
19. Aktivní hepatitida B (HBV) [vhodní jsou pacienti s negativním testem na povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg) a pozitivním testem na protilátky proti HBsAg (anti-HBsAg) při screeningu] nebo hepatitidou C (HCV) [pacienti s pozitivními protilátkami na hepatitidu C (anti-HCV) jsou vhodné pouze v případě, že je polymerázová řetězová reakce (PCR) negativní na RNA viru hepatitidy C].
20. Pacienti mají jakýkoli jiný souběžný závažný a/nebo nekontrolovaný zdravotní stav, který by podle úsudku zkoušejícího kontraindikoval účast pacienta v klinické studii.
21. Léčba systémovými steroidy (standardní premedikace pro chemoterapii/kontrastní reakce, inhalační steroidy a lokální aplikace jsou povoleny) nebo jiným imunosupresivním činidlem do sedmi dnů před zahájením studijní léčby.
22. Dostal živé vakcíny během 30 dnů před první dávkou studijní léčby.
23. Ženy ve fertilním věku, definované jako všechny ženy fyziologicky schopné otěhotnět, se této studie nemohou zúčastnit, pokud nepoužívají vysoce účinné metody antikoncepce během dávkování a do 120 dnů po vysazení studovaných léků.