Laserová intersticiální termoterapie (LITT) v kombinaci s inhibitorem kontrolního bodu pro recidivující GBM (RGBM)

Kritéria pro zařazení:

• Histopatologicky prokázaná diagnóza glioblastomu nebo gliosarkomu před registrací patologickou zprávou;
• Nádor musí být omezen na supratentoriální kompartment
• Blok nádorové tkáně zalitý ve formaldehydu s fixovaným parafínem musí být k dispozici, aby mohl být po registraci odeslán k retrospektivnímu centrálnímu patologickému přezkoumání).
• Anamnéza/fyzické vyšetření do 7 dnů před registrací
• Stav výkonnosti Karnofsky ≥ 60 během 7 dnů před registrací

• Adekvátní laboratorní hodnoty funkce orgánů

  • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1 500/mcL
  • Krevní destičky ≥100 000/mcl
  • Hemoglobin ≥9,0 g/gL nebo ≥5,6 mmol/l, bez nedávné transfuze
  • Kreatin ≤ 1,7 x horní hranice normálu (ULN) nebo změřte nebo vypočítanou clearance kreatininu ≥ 60,0 ml/min u subjektu s hladinami kreatininu > 1,5 x institucionální ULN (GFR lze také použít místo kreatininu nebo CrCl)
  • Celkový bilirubin ≤ 1,5 x ULN nebo přímý bilirubin ≤ ULN pro subjekty s hladinami celkového bilirubinu > 1,5 x ULN
  • AST (SGOT) a ALT (SGPT) ≤ 2,5 x ULN nebo ≤ 5 x ULN pro subjekty s jaterními metastázami
  • Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) nebo protrombinový čas (PT) ≤ 1,5 x ULN, pokud subjekt nedostává antikoagulační léčbu, pokud je PT nebo PTT v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií
  • Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) ≤ 1,5 x ULN, pokud subjekt nedostává antikoagulační léčbu, pokud je PT nebo PTT v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií

• Adekvátní hematologická funkce založená na kompletním krevním obrazu (CBC)/diferenciál do 7 dnů před registrací definovaná takto:

  • Absolutní počet neutrofilů ≥ 1 500 buněk/mm3;
  • Počet krevních destiček ≥ 100 000 buněk/mm3
  • Hgb > 9 g/dl (lze dosáhnout transfuzí)

• Přiměřená funkce ledvin během 7 dnů před registrací definovaná takto:

  • Dusík močoviny v krvi (BUN) ≤ 30 mg/dl a
  • Sérový kreatinin ≤ 1,7 mg/dl

• Přiměřená funkce jater během 7 dnů před registrací definovaná takto:

  • Celkový bilirubin (kromě pacientů s Gilbertovým syndromem, kteří jsou způsobilí pro studii, ale jsou osvobozeni od kritéria způsobilosti pro celkový bilirubin) ≤ 2,0 mg/dl a
  • Alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 2,5 x ULN
• Pacient musí mít dokončenou chemoradiaci s radioterapií a temozolomidem primárního nádoru podle standardů péče
• Ošetřující lékař očekává, že pacient nebude potřebovat více než fyziologickou substituční dávku steroidů definovanou jako 4 mg dexametazonu denně nebo jeho ekvivalent.
• Pacienti nesměli podstoupit více než 3 předchozí terapie rekurentního gliomu vysokého stupně
• Subjekty musí mít schopnost porozumět a ochotu podepsat písemný dokument informovaného souhlasu.
• Žena ve fertilním věku by měla mít negativní těhotenský test v moči nebo séru do 72 hodin před podáním první dávky studovaného léku. Pokud je test moči pozitivní nebo jej nelze potvrdit jako negativní, bude vyžadován sérový těhotenský test.
• Subjekty ve fertilním věku by měly být ochotny používat 2 metody antikoncepce nebo být chirurgicky sterilní nebo se zdržet heterosexuální aktivity v průběhu studie po dobu 120 dnů po poslední dávce studované medikace. Subjekty ve fertilním věku jsou osoby, které nebyly chirurgicky sterilizovány nebo nemají menstruaci déle než 1 rok.
• Muži by měli souhlasit s používáním adekvátní metody antikoncepce počínaje první dávkou studované terapie do 120 dnů po poslední dávce studované terapie.
• Průměr nádoru v rovině kolmé k trajektorii LITT musí mít průměr ≤ 6,0 cm
• Chirurg musí očekávat, že pomocí LITT lze léčit ≥ 90 nádorů po žlutou čáru prahu tepelného poškození (TdT) (tj. 43 stupňů po dobu 2 minut)
• Nádor musí být unifokální a jednostranný – stále jsou způsobilé dva zvětšující uzliny ve stejné hyperintenzivní oblasti FLAIR; Mohou být přítomny 1-2 sekundární zesilující nebo nezvětšující se léze, pokud byly radiologicky stabilní po dobu delší nebo rovnající se 3 měsícům.

Kritéria vyloučení:

• Použití imunoterapie, jako je vakcinační terapie, vakcína proti dendritickým buňkám nebo intrakavitární nebo konvekční zesílené podávání terapie v minulosti
• Předchozí invazivní malignita (kromě nemelanomatózní rakoviny kůže), pokud není bez onemocnění po dobu minimálně 3 let

• Těžká, aktivní komorbidita definovaná takto:

  • Nestabilní angina pectoris během posledních 6 měsíců před registrací
  • Transmurální infarkt myokardu během posledních 6 měsíců před registrací
  • Důkaz nedávného infarktu myokardu nebo ischemie nálezem elevace S-T ≥ 2 mm pomocí analýzy EKG provedené během 7 dnů před registrací
  • Městnavé srdeční selhání stupně II nebo vyšší podle New York Heart Association vyžadující hospitalizaci do 12 měsíců před registrací
  • Anamnéza mrtvice, cévní mozkové příhody (CVA) nebo tranzitorní ischemické ataky během 6 měsíců před registrací
  • Závažná a nedostatečně kontrolovaná srdeční arytmie
  • Významné vaskulární onemocnění (např. aneuryzma aorty, anamnéza disekce aorty) nebo klinicky významné onemocnění periferních cév
  • Důkaz krvácivé diatézy nebo koagulopatie
  • Závažná nebo nehojící se rána, vřed nebo zlomenina kosti nebo anamnéza břišní píštěle, gastrointestinální perforace, velký chirurgický výkon nitrobřišního abscesu, otevřená biopsie nebo významné traumatické poranění během 28 dnů před registrací, s výjimkou kraniotomie pro resekce nádoru.
  • Známá historie tuberkulózy
  • Akutní bakteriální nebo plísňová infekce vyžadující v době registrace intravenózní antibiotika
  • Exacerbace chronické obstrukční plicní nemoci nebo jiné respirační onemocnění vyžadující hospitalizaci nebo vylučující studijní terapii v době registrace
  • Jaterní insuficience vedoucí ke klinické žloutence a/nebo poruchám srážlivosti krve
  • Syndrom získané imunodeficience (AIDS) na základě současné definice Centra pro kontrolu a prevenci nemocí (CDC); všimněte si však, že pro vstup do tohoto protokolu není vyžadováno testování na HIV. Potřeba vyloučit pacienty s AIDS z tohoto protokolu je nezbytná, protože léčby zahrnuté v tomto protokolu mohou být významně imunosupresivní a zhoršit pacientovy symptomy HIV.
  • Aktivní poruchy pojivové tkáně, jako je lupus nebo sklerodermie, které podle názoru ošetřujícího lékaře mohou pacienta vystavit vysokému riziku imunologické toxicity.
  • Anamnéza (neinfekční) pneumonitidy, která vyžadovala steroidy, známky intersticiálního plicního onemocnění nebo aktivní, neinfekční pneumonitida
  • Pacienti s aktivním autoimunitním onemocněním nebo s anamnézou autoimunitního onemocnění, které by se mohlo opakovat, které může ovlivnit funkci vitálních orgánů nebo vyžadovat imunosupresivní léčbu včetně systémových kortikosteroidů, by měli být vyloučeni. Ty zahrnují, ale nejsou omezeny na pacienty s anamnézou imunitního neurologického onemocnění, roztroušené sklerózy, autoimunitní (demyelinizační) neuropatie, Guillain-Barre syndromu nebo chronické zánětlivé demyelinizační polyneuropatie, myasthenia gravis; systémové autoimunitní onemocnění, jako je systémový lupus erythematodes, onemocnění pojivové tkáně, sklerodermie, zánětlivé onemocnění střev (IBD), Crohnova choroba, ulcerózní kolitida, hepatitida; a pacienti s anamnézou toxické epidermální nekrolýzy (TEN), Stevens-Johnsonovým syndromem nebo fosfolipidovým syndromem by měli být vyloučeni kvůli riziku recidivy nebo exacerbace onemocnění.
  • Za zmínku stojí, že vhodní jsou pacienti s vitiligem, endokrinní deficiencí včetně tyreoiditidy léčeni substitučními hormony včetně fyziologických kortikosteroidů. Pacienti s revmatoidní artritidou a jinými artropatiemi, Sjögrenovým syndromem a psoriázou kontrolovanou topickou medikací a pacienti s pozitivní sérologií, jako jsou antinukleární protilátky (ANA), antithyroidní protilátky, by měli být vyšetřeni na přítomnost postižení cílových orgánů a potenciální potřebu systémové léčby ale jinak by měl být způsobilý.
  • Jakákoli jiná závažná zdravotní onemocnění nebo psychiatrická poškození, která podle názoru zkoušejícího zabrání podání nebo dokončení protokolární terapie.
  • Má známou další malignitu, která progreduje nebo vyžaduje aktivní léčbu. Výjimkou je bazocelulární karcinom kůže nebo spinocelulární karcinom kůže, který prošel potenciálně kurativní terapií nebo in situ karcinom děložního čípku.
  • Má známé aktivní metastázy do centrálního nervového systému (CNS) a/nebo karcinomatózní meningitidu. Subjekty s dříve léčenými mozkovými metastázami se mohou zúčastnit za předpokladu, že jsou stabilní (bez důkazu progrese zobrazovacím vyšetřením po dobu alespoň čtyř týdnů před první dávkou zkušební léčby a jakékoli neurologické příznaky se vrátily na výchozí hodnotu), nemají žádné známky nového nebo zvětšujícího se mozku metastázy a neužívají steroidy alespoň 7 dní před zkušební léčbou. Tato výjimka nezahrnuje karcinomatózní meningitidu, která je vyloučena bez ohledu na klinickou stabilitu.
  • Má aktivní autoimunitní onemocnění, které v posledních 2 letech vyžadovalo systémovou léčbu (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv). Substituční terapie (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická substituční léčba kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy atd.) se nepovažuje za formu systémové léčby.
  • Má známou anamnézu nebo jakýkoli důkaz aktivní, neinfekční pneumonitidy.
  • Má aktivní infekce vyžadující systémovou léčbu?
  • má v anamnéze nebo v současnosti důkaz o jakémkoli stavu, terapii nebo laboratorní abnormalitě, která by mohla zkreslit výsledky studie, narušit účast subjektu po celou dobu trvání studie nebo není v nejlepším zájmu subjektu se zúčastnit, podle názoru ošetřujícího vyšetřovatele.
  • Má známé psychiatrické poruchy nebo poruchy užívání návykových látek, které by narušovaly spolupráci s požadavky studie
  • Je těhotná nebo kojí nebo očekává početí nebo zplodení dětí během plánovaného trvání studie, počínaje pre-screeningem nebo screeningovou návštěvou do 120 dnů po poslední dávce léčby ve studii.
  • Absolvoval předchozí léčbu anti-Programmed Death 1 (PD-1), Anti-Programmed Death-ligand 1 (PD-L1) nebo Anti-Programmed Death-ligand 1 (PD-L2).
  • Má známou anamnézu viru lidské imunodeficience (HIV) (HIV ½ protilátky).
  • Má známou aktivní hepatitidu B (např. HbsAg reaktivní) nebo hepatitidu C (např. je detekována HCV RNA [kvalitativní]).

  • Obdržel živou atenuovanou vakcínu do 30 dnů od plánovaného zahájení studijní terapie.

    • Poznámka: Injekční vakcíny proti sezónní chřipce jsou obecně inaktivované vakcíny proti chřipce a jsou povoleny; avšak intranazální vakcíny proti chřipce (např. Flu-Mist®) jsou živé atenuované vakcíny a nejsou povoleny.
• Pacient musí mít před operací posun střední čáry < 1,0 cm
• Závažná hypersenzitivní reakce na jakoukoli monoklonální protilátku včetně pembrolizumabu v anamnéze.
• Pacienti, kteří nemohou bezpečně podstoupit MRI kvůli kardiostimulátoru, který není kompatibilní s MRI, nebo z jiného důvodu.
• Pacienti, kteří mají nádory, u kterých se zdá, že Gd-enhancující masa je pokryta ≤ 90 % pomocí 2 katétrů a za předpokladu průměru 3,0 cm na základě předoperačního plánování, pravděpodobně nebudou mít adekvátní LITT, a proto nejsou způsobilí pro studii.