Laser interstitiel termoterapi (LITT) kombineret med checkpoint inhibitor for recidiverende GBM (RGBM)

Inklusionskriterier:

• Histopatologisk dokumenteret diagnose af glioblastom eller gliosarkom før registrering ved patologisk rapport;
• Tumoren skal være begrænset til det supratentoriale rum
• Formaldehyd Fixed-Paraffin Embedded tumorvævsblok skal være tilgængelig for at blive sendt til retrospektiv central patologigennemgang efter registrering).
• Anamnese/fysisk undersøgelse senest 7 dage før tilmelding
• Karnofsky præstationsstatus ≥ 60 inden for 7 dage før registrering

• Tilstrækkelige laboratorieværdier for organfunktioner

  • Absolut neutrofiltal (ANC) ≥1.500/mcL
  • Blodplader ≥100.000/mcL
  • Hæmoglobin ≥9,0 g/gL eller ≥5,6 mmol/L, uden nylig transfusion
  • Kreatin ≤1,7 x øvre normalgrænse (ULN) eller Mål eller beregnet kreatininclearance ≥ 60,0 ml/min for forsøgsperson med kreatininniveauer > 1,5 X institutionel ULN (GFR kan også bruges i stedet for kreatinin eller CrCl)
  • Total bilirubin ≤ 1,5 x ULN eller Direkte bilirubin ≤ ULN for forsøgspersoner med totale bilirubinniveauer > 1,5 x ULN
  • AST (SGOT) og ALT (SGPT) ≤ 2,5 x ULN eller ≤ 5 x ULN for forsøgspersoner med levermetastaser
  • International Normalized Ratio (INR) eller Prothrombin Time (PT) ≤ 1,5 x ULN, medmindre forsøgspersonen modtager antikoagulantbehandling, så længe PT eller PTT er inden for det terapeutiske område af den tilsigtede brug af antikoagulantia
  • Aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) ≤ 1,5 x ULN, medmindre forsøgspersonen får antikoagulantbehandling, så længe PT eller PTT er inden for det terapeutiske område af den påtænkte anvendelse af antikoagulantia

• Tilstrækkelig hæmatologisk funktion baseret på fuldstændig blodtælling (CBC)/differentiel inden for 7 dage før registrering defineret som følger:

  • Absolut neutrofiltal ≥ 1.500 celler/mm3;
  • Blodpladeantal ≥ 100.000 celler/mm3
  • Hgb > 9 g/dL (kan opnås med transfusion)

• Tilstrækkelig nyrefunktion inden for 7 dage før registrering defineret som følger:

  • Blod Urea Nitrogen (BUN) ≤ 30 mg/dl og
  • Serumkreatinin ≤ 1,7 mg/dl

• Tilstrækkelig leverfunktion inden for 7 dage før registrering defineret som følger:

  • Total bilirubin (undtagen patienter med Gilberts syndrom, som er berettigede til undersøgelsen, men undtaget fra kriteriet om total bilirubin) ≤ 2,0 mg/dl og
  • Alanin Aminotransferase (ALT) og Aspartat Amino Transferase (AST) ≤ 2,5 x ULN
• Patienten skal have afsluttet kemoradiation med strålebehandling og temozolomid af den primære tumor i henhold til plejestandarder
• Den behandlende læge forventer, at patienten ikke vil kræve mere end en fysiologisk erstatningsdosis af steroider defineret som 4 mg dexamethason pr. dag eller tilsvarende.
• Patienter må ikke have modtaget mere end 3 tidligere behandlinger for recidiverende højgradig gliom
• Forsøgspersoner skal have evnen til at forstå og være villige til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument.
• Kvinde i den fødedygtige alder bør have en negativ urin- eller serumgraviditetstest inden for 72 timer før modtagelse af den første dosis af undersøgelsesmedicin. Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekræftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være påkrævet.
• Kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder bør være villige til at bruge 2 præventionsmetoder eller være kirurgisk sterile eller afholde sig fra heteroseksuel aktivitet i løbet af undersøgelsen gennem 120 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesmedicin. Personer i den fødedygtige alder er dem, der ikke er blevet kirurgisk steriliseret eller ikke har været fri for menstruation i > 1 år.
• Mandlige forsøgspersoner bør acceptere at bruge en passende præventionsmetode, begyndende med den første dosis af undersøgelsesterapi til 120 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesterapi.
• Tumordiameter i planet vinkelret på LITT-banen skal være ≤ 6,0 cm i diameter
• Det må være kirurgens forventning, at ≥ 90 af tumoren kan behandles med LITT til den gule termiske skadetærskel (TdT) linje (dvs. 43 grader i 2 min)
• Tumor skal være Unifocal & Unilateral - To forstærkende knuder inden for samme FLAIR hyperintense region er stadig kvalificerede; 1-2 sekundære forstærkende eller ikke-forstærkende læsioner kan være til stede, så længe de har været radiologisk stabile i mere end eller lig med 3 måneder.

Ekskluderingskriterier:

• Anvendelse af en immunterapi såsom en vaccineterapi, dendritisk cellevaccine eller intrakavitær eller konvektionsforstærket levering af terapi i fortiden
• Tidligere invasiv malignitet (undtagen ikke-melanomatøs hudkræft), medmindre sygdomsfri i mindst 3 år

• Alvorlig, aktiv komorbiditet defineret som følger:

  • Ustabil angina inden for de sidste 6 måneder før registrering
  • Transmuralt myokardieinfarkt inden for de sidste 6 måneder før registrering
  • Bevis for nyligt myokardieinfarkt eller iskæmi ved fund af S-T-stigninger på ≥ 2 mm ved brug af analyse af et EKG udført inden for 7 dage før registrering
  • New York Heart Association grad II eller større kongestiv hjerteinsufficiens, der kræver hospitalsindlæggelse inden for 12 måneder før registrering
  • Anamnese med slagtilfælde, cerebral vaskulær ulykke (CVA) eller forbigående iskæmisk anfald inden for 6 måneder før registrering
  • Alvorlig og utilstrækkeligt kontrolleret hjertearytmi
  • Betydelig vaskulær sygdom (f.eks. aortaaneurisme, aortadissektion) eller klinisk signifikant perifer vaskulær sygdom
  • Tegn på blødende diatese eller koagulopati
  • Alvorligt eller ikke-helende sår, ulcus eller knoglebrud eller anamnese med abdominal fistel, gastrointestinal perforation, intra-abdominal absces større kirurgisk procedure, åben biopsi eller betydelig traumatisk skade inden for 28 dage før registrering, med undtagelse af kraniotomi for tumorresektion.
  • Kendt historie om tuberkulose
  • Akut bakteriel eller svampeinfektion, der kræver intravenøs antibiotika på registreringstidspunktet
  • Kronisk obstruktiv lungesygdom eksacerbation eller anden luftvejssygdom, der kræver hospitalsindlæggelse eller udelukker studieterapi på registreringstidspunktet
  • Leverinsufficiens, der resulterer i klinisk gulsot og/eller koagulationsdefekter
  • Erhvervet immundefektsyndrom (AIDS) baseret på den nuværende definition af Center for Disease Control and Prevention (CDC); Bemærk dog, at HIV-test ikke er påkrævet for at komme ind i denne protokol. Behovet for at udelukke patienter med AIDS fra denne protokol er nødvendigt, fordi de behandlinger, der er involveret i denne protokol, kan være væsentligt immunsuppressive og forværre patientens HIV-symptomer.
  • Aktive bindevævsforstyrrelser, såsom lupus eller sklerodermi, som efter den behandlende læges mening kan sætte patienten i høj risiko for immunologisk toksicitet.
  • Anamnese med (ikke-infektiøs) pneumonitis, der krævede steroider, tegn på interstitiel lungesygdom eller aktiv, ikke-infektiøs pneumonitis
  • Patienter med aktiv autoimmun sygdom eller historie med autoimmun sygdom, som kan opstå igen, som kan påvirke vitale organers funktion eller kræve immunsuppressiv behandling inklusive systemiske kortikosteroider, bør udelukkes. Disse omfatter, men er ikke begrænset til, patienter med en historie med immunrelateret neurologisk sygdom, multipel sklerose, autoimmun (demyeliniserende) neuropati, Guillain-Barre syndrom eller kronisk inflammatorisk demyeliniserende polyneuropati, myasthenia gravis; systemisk autoimmun sygdom, såsom systemisk lupus erythematosus, bindevævssygdomme, sklerodermi, inflammatorisk tarmsygdom (IBD), Crohns, ulcerøs colitis, hepatitis; og patienter med en historie med toksisk epidermal nekrolyse (TEN), Stevens-Johnsons syndrom eller fosfolipidsyndrom bør udelukkes på grund af risikoen for tilbagefald eller forværring af sygdommen.
  • Det skal bemærkes, at patienter med vitiligo, endokrine mangler, herunder thyroiditis, behandlet med erstatningshormoner, herunder fysiologiske kortikosteroider, er berettigede. Patienter med reumatoid arthritis og andre artropatier, Sjögrens syndrom og psoriasis kontrolleret med topisk medicin og patienter med positiv serologi, såsom antinukleære antistoffer (ANA), anti-thyreoidea-antistoffer bør evalueres for tilstedeværelsen af ​​målorganinvolvering og potentielt behov for systemisk behandling men skulle ellers være berettiget.
  • Enhver anden større medicinsk sygdom eller psykiatriske funktionsnedsættelser, som efter investigators mening vil forhindre administration eller fuldførelse af protokolterapi.
  • Har en kendt yderligere malignitet, der skrider frem eller kræver aktiv behandling. Undtagelser omfatter basalcellekarcinom i huden eller pladecellecarcinom i huden, der har gennemgået potentielt helbredende behandling eller in situ livmoderhalskræft.
  • Har kendte aktive metastaser i centralnervesystemet (CNS) og/eller karcinomatøs meningitis. Forsøgspersoner med tidligere behandlede hjernemetastaser kan deltage, forudsat at de er stabile (uden tegn på progression ved billeddiagnostik i mindst fire uger før den første dosis af forsøgsbehandling og eventuelle neurologiske symptomer er vendt tilbage til baseline), har ingen tegn på ny eller forstørret hjerne metastaser og ikke bruger steroider i mindst 7 dage før forsøgsbehandling. Denne undtagelse omfatter ikke karcinomatøs meningitis, som er udelukket uanset klinisk stabilitet.
  • Har aktiv autoimmun sygdom, der har krævet systemisk behandling inden for de seneste 2 år (dvs. med brug af sygdomsmodificerende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive lægemidler). Erstatningsterapi (f.eks. thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofyseinsufficiens osv.) betragtes ikke som en form for systemisk behandling.
  • Har kendt historie med eller tegn på aktiv, ikke-infektiøs pneumonitis.
  • Har en aktiv infektion, der kræver systemisk terapi?
  • Har en historie eller aktuelle beviser for enhver tilstand, terapi eller laboratorieabnormitet, der kan forvirre resultaterne af forsøget, forstyrre forsøgspersonens deltagelse i hele forsøgets varighed eller ikke er i forsøgspersonens bedste interesse for at deltage, efter den behandlende efterforskers opfattelse.
  • Har kendte psykiatriske eller stofmisbrugslidelser, der ville forstyrre samarbejdet med kravene i forsøget
  • Er gravid eller ammer, eller forventer at blive gravid eller få børn inden for den forventede varighed af forsøget, startende med præ-screeningen eller screeningsbesøget indtil 120 dage efter den sidste dosis af forsøgsbehandlingen.
  • Har modtaget tidligere behandling med et anti-programmeret dødsligand 1 (PD-1), anti-programmeret dødsligand 1 (PD-L1) eller anti-programmeret dødsligand 1 (PD-L2) middel.
  • Har en kendt historie med humant immundefektvirus (HIV) (HIV ½ antistoffer).
  • Har kendt aktiv hepatitis B (f.eks. HbsAg reaktiv) eller hepatitis C (f.eks. er HCV RNA [kvalitativ] påvist).

  • Har modtaget en levende svækket vaccine inden for 30 dage efter planlagt start af studieterapi.

    • Bemærk: Sæsoninfluenzavacciner til injektion er generelt inaktiverede influenzavacciner og er tilladte; dog er intranasale influenzavacciner (f.eks. Flu-Mist®) levende svækkede vacciner og er ikke tilladt.
• Patienten skal have < 1,0 cm midtlinjeskift præoperativt
• Anamnese med alvorlig overfølsomhedsreaktion over for ethvert monoklonalt antistof, inklusive pembrolizumab.
• Patienter, der ikke sikkert kan gennemgå MR på grund af pacemaker, der ikke er MR-kompatibel, eller anden grund.
• Patienter, som har tumorer, for hvilke den Gd-forstærkende masse ser ud til at være dækket ≤ 90 % ved at bruge 2 katetre og antage en diameter på 3,0 cm baseret på præoperativ planlægning, er usandsynligt, at de har tilstrækkelig LITT og er derfor ikke egnede til undersøgelsen.