Laserowa termoterapia śródmiąższowa (LITT) w połączeniu z inhibitorem punktu kontrolnego w leczeniu nawrotów GBM (RGBM)

Kryteria przyjęcia:

• Potwierdzone histopatologicznie rozpoznanie glejaka wielopostaciowego lub glejakakomięsaka przed rejestracją w raporcie patologicznym;
• Guz musi być ograniczony do przedziału nadnamiotowego
• Blok tkanki guza utrwalony formaldehydem zatopiony w parafinie musi być dostępny do wysłania do retrospektywnej centralnej oceny patologicznej po rejestracji).
• Wywiad/badanie fizykalne w ciągu 7 dni przed rejestracją
• Stan sprawności Karnofsky'ego ≥ 60 w ciągu 7 dni przed rejestracją

• Odpowiednie wartości laboratoryjne funkcji narządów

  • Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥1500/ml
  • Płytki krwi ≥100 000/ml
  • Hemoglobina ≥9,0 g/gL lub ≥5,6 mmol/L, bez niedawnej transfuzji
  • Kreatyna ≤1,7 x górna granica normy (GGN) lub Pomiar lub obliczony klirens kreatyniny ≥ 60,0 ml/min u pacjentów ze stężeniem kreatyniny > 1,5 x ULN w placówce (GFR można również stosować zamiast kreatyniny lub CrCl)
  • Bilirubina całkowita ≤ 1,5 x ULN lub bilirubina bezpośrednia ≤ ULN u osób z poziomem bilirubiny całkowitej > 1,5 x ULN
  • AspAT (SGOT) i ALT (SGPT) ≤ 2,5 x GGN lub ≤ 5 x GGN u osób z przerzutami do wątroby
  • Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) lub czas protrombinowy (PT) ≤ 1,5 x GGN, chyba że pacjent otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, o ile PT lub PTT mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego zastosowania antykoagulantów
  • Czas częściowej tromboplastyny ​​​​po aktywacji (aPTT) ≤ 1,5 x GGN, chyba że pacjent otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, o ile PT lub PTT mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego stosowania leków przeciwzakrzepowych

• Odpowiednia funkcja hematologiczna na podstawie pełnej morfologii krwi (CBC)/rozmazu w ciągu 7 dni przed rejestracją, określona następująco:

  • Bezwzględna liczba neutrofili ≥ 1500 komórek/mm3;
  • Liczba płytek krwi ≥ 100 000 komórek/mm3
  • Hgb > 9 g/dL (można uzyskać poprzez transfuzję)

• Odpowiednia czynność nerek w ciągu 7 dni przed rejestracją określona następująco:

  • Azot mocznikowy we krwi (BUN) ≤ 30 mg/dl oraz
  • Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,7 mg/dl

• Odpowiednia czynność wątroby w ciągu 7 dni przed rejestracją określona następująco:

  • Bilirubina całkowita (z wyjątkiem pacjentów z zespołem Gilberta, którzy kwalifikują się do badania, ale są zwolnieni z kryterium kwalifikacyjnego dotyczącego bilirubiny całkowitej) ≤ 2,0 mg/dl oraz
  • Aminotransferaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza asparaginianowa (AST) ≤ 2,5 x GGN
• Pacjent musi mieć ukończoną chemioradioterapię z zastosowaniem radioterapii i temozolomidu guza pierwotnego zgodnie ze standardami opieki
• Lekarz prowadzący oczekuje, że pacjent nie będzie wymagał więcej niż fizjologiczna zastępcza dawka steroidów określona jako 4 mg deksametazonu na dobę lub jej odpowiednik.
• Pacjenci muszą otrzymać nie więcej niż 3 wcześniejsze terapie nawracającego glejaka wysokiego stopnia
• Osoby badane muszą być w stanie zrozumieć dokument dotyczący pisemnej świadomej zgody i chcieć go podpisać.
• Kobieta w wieku rozrodczym powinna mieć ujemny wynik testu ciążowego z moczu lub surowicy w ciągu 72 godzin przed otrzymaniem pierwszej dawki badanego leku. Jeśli wynik testu moczu jest pozytywny lub nie można potwierdzić, że jest negatywny, konieczne będzie wykonanie testu ciążowego z surowicy.
• Kobiety w wieku rozrodczym powinny być chętne do stosowania 2 metod kontroli urodzeń lub poddać się chirurgicznej bezpłodności lub powstrzymać się od aktywności heteroseksualnej przez cały czas trwania badania przez 120 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. Pacjentki mogące zajść w ciążę to osoby, które nie zostały wysterylizowane chirurgicznie lub nie były wolne od miesiączki przez > 1 rok.
• Mężczyźni powinni wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej metody antykoncepcji począwszy od pierwszej dawki badanej terapii do 120 dni po ostatniej dawce badanej terapii.
• Średnica guza w płaszczyźnie prostopadłej do trajektorii LITT musi wynosić ≤ 6,0 cm średnicy
• Chirurg musi oczekiwać, że ≥ 90 guza będzie można leczyć metodą LITT do żółtej linii progu uszkodzenia termicznego (TdT) (tj. 43 stopnie przez 2 minuty)
• Guz musi być jednoogniskowy i jednostronny — dwa wzmacniające się guzki w tym samym regionie hiperintensywnym FLAIR są nadal kwalifikowane; Mogą występować 1-2 wtórne zmiany wzmacniające lub niewzmacniające się, o ile były radiologicznie stabilne przez co najmniej 3 miesiące.

Kryteria wyłączenia:

• Stosowanie immunoterapii, takiej jak terapia szczepionkowa, szczepionka z komórek dendrytycznych lub dojamowe lub konwekcyjne wzmocnione dostarczanie terapii w przeszłości
• Wcześniejszy inwazyjny nowotwór złośliwy (z wyjątkiem nieczerniakowego raka skóry), chyba że choroba jest wolna od co najmniej 3 lat

• Ciężka, czynna choroba współistniejąca zdefiniowana w następujący sposób:

  • Niestabilna dławica piersiowa w ciągu ostatnich 6 miesięcy przed rejestracją
  • Przezścienny zawał mięśnia sercowego w ciągu ostatnich 6 miesięcy przed rejestracją
  • Dowód na niedawny zawał mięśnia sercowego lub niedokrwienie mięśnia sercowego poprzez stwierdzenie uniesienia S-T o ≥ 2 mm na podstawie analizy EKG wykonanej w ciągu 7 dni przed rejestracją
  • Zastoinowa niewydolność serca stopnia II lub wyższego według New York Heart Association wymagająca hospitalizacji w ciągu 12 miesięcy przed rejestracją
  • Historia udaru, incydentu naczyniowo-mózgowego (CVA) lub przemijającego ataku niedokrwiennego w ciągu 6 miesięcy przed rejestracją
  • Poważna i niewłaściwie kontrolowana arytmia serca
  • Istotna choroba naczyniowa (np. tętniak aorty, rozwarstwienie aorty w wywiadzie) lub istotna klinicznie choroba naczyń obwodowych
  • Dowody skazy krwotocznej lub koagulopatii
  • Poważna lub niegojąca się rana, owrzodzenie lub złamanie kości lub przetoka brzuszna w wywiadzie, perforacja przewodu pokarmowego, duży zabieg chirurgiczny ropnia w jamie brzusznej, otwarta biopsja lub znaczny uraz urazowy w ciągu 28 dni przed rejestracją, z wyjątkiem kraniotomii w celu resekcja guza.
  • Znana historia gruźlicy
  • Ostre zakażenie bakteryjne lub grzybicze wymagające dożylnego podania antybiotyków w momencie rejestracji
  • Zaostrzenie przewlekłej obturacyjnej choroby płuc lub inna choroba układu oddechowego wymagająca hospitalizacji lub wykluczająca badaną terapię w momencie rejestracji
  • Niewydolność wątroby prowadząca do żółtaczki klinicznej i (lub) zaburzeń krzepnięcia
  • Zespół nabytego niedoboru odporności (AIDS) w oparciu o obecną definicję Centrum Kontroli i Zapobiegania Chorobom (CDC); należy jednak pamiętać, że test na obecność wirusa HIV nie jest wymagany do przystąpienia do tego protokołu. Konieczność wykluczenia pacjentów z AIDS z tego protokołu jest konieczna, ponieważ terapie objęte tym protokołem mogą być znacząco immunosupresyjne i pogarszać objawy HIV u pacjenta.
  • Czynne choroby tkanki łącznej, takie jak toczeń lub twardzina skóry, które w opinii lekarza prowadzącego mogą narazić pacjenta na wysokie ryzyko toksyczności immunologicznej.
  • Historia (niezakaźnego) zapalenia płuc, które wymagało sterydów, dowody na śródmiąższową chorobę płuc lub czynne, niezakaźne zapalenie płuc
  • Należy wykluczyć pacjentów z czynną chorobą autoimmunologiczną lub chorobą autoimmunologiczną, która może nawrócić w wywiadzie, co może wpływać na czynność ważnych narządów lub wymagać leczenia immunosupresyjnego, w tym ogólnoustrojowych kortykosteroidów. Należą do nich, ale nie wyłącznie, pacjenci z chorobą neurologiczną pochodzenia immunologicznego w wywiadzie, stwardnieniem rozsianym, neuropatią autoimmunologiczną (demielinizacyjną), zespołem Guillain-Barre lub przewlekłą zapalną polineuropatią demielinizacyjną, myasthenia gravis; układowa choroba autoimmunologiczna, taka jak toczeń rumieniowaty układowy, choroby tkanki łącznej, twardzina skóry, choroba zapalna jelit (IBD), choroba Leśniowskiego-Crohna, wrzodziejące zapalenie okrężnicy, zapalenie wątroby; a pacjenci z martwicą toksyczno-rozpływną naskórka (TEN), zespołem Stevensa-Johnsona lub zespołem fosfolipidowym w wywiadzie powinni zostać wykluczeni ze względu na ryzyko nawrotu lub zaostrzenia choroby.
  • Warto zauważyć, że kwalifikują się pacjenci z bielactwem, niedoborami endokrynologicznymi, w tym zapaleniem tarczycy, leczeni hormonami zastępczymi, w tym fizjologicznymi kortykosteroidami. Pacjenci z reumatoidalnym zapaleniem stawów i innymi artropatiami, zespołem Sjögrena i łuszczycą kontrolowanymi lekami miejscowymi oraz pacjenci z pozytywnym wynikiem serologicznym, takim jak przeciwciała przeciwjądrowe (ANA) i przeciwciała przeciwtarczycowe, powinni być oceniani pod kątem obecności zajęcia narządów docelowych i potencjalnej potrzeby leczenia ogólnoustrojowego ale poza tym powinny być kwalifikowalne.
  • Wszelkie inne poważne choroby medyczne lub upośledzenia psychiczne, które w opinii badacza uniemożliwią podanie lub ukończenie terapii zgodnej z protokołem.
  • Ma znany dodatkowy nowotwór złośliwy, który postępuje lub wymaga aktywnego leczenia. Wyjątki obejmują raka podstawnokomórkowego skóry lub raka kolczystokomórkowego skóry, który przeszedł potencjalnie leczniczą terapię lub raka szyjki macicy in situ.
  • Ma znane przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) i/lub rakowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych. Pacjenci z wcześniej leczonymi przerzutami do mózgu mogą uczestniczyć pod warunkiem, że są stabilni (bez dowodów progresji w obrazowaniu przez co najmniej cztery tygodnie przed pierwszą dawką leczenia próbnego i wszelkie objawy neurologiczne powróciły do ​​wartości wyjściowych), nie mają dowodów na nowy lub powiększający się mózg przerzutów i nie stosują sterydów przez co najmniej 7 dni przed próbnym leczeniem. Wyjątek ten nie obejmuje raka opon mózgowo-rdzeniowych, które jest wykluczone niezależnie od stabilności klinicznej.
  • Ma czynną chorobę autoimmunologiczną, która wymagała leczenia systemowego w ciągu ostatnich 2 lat (tj. za pomocą leków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych). Terapia zastępcza (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki itp.) nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego.
  • Znana historia lub jakiekolwiek dowody aktywnego, niezakaźnego zapalenia płuc.
  • Ma aktywną infekcję wymagającą leczenia ogólnoustrojowego?
  • Ma historię lub obecne dowody na jakiekolwiek schorzenie, terapię lub nieprawidłowości laboratoryjne, które mogą zafałszować wyniki badania, zakłócać udział uczestnika przez cały czas trwania badania lub udział w nim nie leży w najlepszym interesie uczestnika, w opinii prowadzącego badanie.
  • Ma znane zaburzenia psychiczne lub nadużywanie substancji, które mogłyby kolidować ze współpracą z wymogami badania
  • Jest w ciąży lub karmi piersią lub spodziewa się poczęcia lub spłodzenia dzieci w przewidywanym czasie trwania badania, począwszy od wstępnej wizyty przesiewowej lub wizyty przesiewowej przez 120 dni po ostatniej dawce badanego leku.
  • Otrzymał wcześniej terapię z użyciem czynnika przeciwdziałającego programowanej śmierci 1 (PD-1), ligandowi przeciwdziałającemu programowanej śmierci 1 (PD-L1) lub ligandowi przeciwdziałającemu zaprogramowanej śmierci 1 (PD-L2).
  • Ma znaną historię ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) (HIV ½ przeciwciał).
  • Ma rozpoznane aktywne wirusowe zapalenie wątroby typu B (np. HbsAg reaktywne) lub wirusowe zapalenie wątroby typu C (np. wykryto HCV RNA [jakościowo]).

  • Otrzymał żywą atenuowaną szczepionkę w ciągu 30 dni od planowanego rozpoczęcia badanej terapii.

    • Uwaga: Szczepionki przeciw grypie sezonowej do wstrzykiwań są na ogół inaktywowanymi szczepionkami przeciw grypie i są dozwolone; jednakże donosowe szczepionki przeciw grypie (np. Flu-Mist®) są żywymi atenuowanymi szczepionkami i nie są dozwolone.
• Pacjent musi mieć < 1,0 cm przesunięcia linii środkowej przed operacją
• Historia ciężkiej reakcji nadwrażliwości na jakiekolwiek przeciwciało monoklonalne, w tym na pembrolizumab.
• Pacjenci, u których nie można bezpiecznie wykonać rezonansu magnetycznego z powodu stymulatora niekompatybilnego z rezonansem magnetycznym lub z innego powodu.
• Jest mało prawdopodobne, aby pacjenci z guzami, u których guz ulegający wzmocnieniu po podaniu gadolinu był pokryty w ≤ 90% przy użyciu 2 cewników i przy założeniu średnicy 3,0 cm na podstawie planowania przedoperacyjnego, mieli odpowiednią LITT, a zatem nie kwalifikują się do badania.