Lenvatinib a pembrolizumab udržovací terapie pro léčbu pacientů s pokročilým neresekovatelným karcinomem pankreatu

Kritéria pro zařazení:

• Doložený informovaný souhlas účastníka
• Ochota poskytnout vzorky tkáně a krve pro korelační studie
• Věk: >= 18 let
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1
• Musí mít potvrzenou histologickou nebo cytologickou diagnózu pokročilého neresekovatelného duktálního adenokarcinomu slinivky (PDA)
• Musí podstoupit alespoň 16 týdnů terapie 1. nebo 2. linie a dosáhnout částečné odpovědi nebo stabilního onemocnění (pomocí počítačové tomografie [CT] nebo zobrazení magnetickou rezonancí [MRI]) bez známek progrese během 30 dnů před zahájením léčby
• Poslední chemoterapeutická léčba musí být do 30 dnů před zahájením léčby
• Žádná předchozí léčba látkou anti-PD-1, anti-PD-L1 nebo anti PD L2 nebo látkou zaměřenou na jiný stimulační nebo koinhibiční receptor T-buněk (např. CTLA-4, OX 40, CD137)
• Měřitelné nebo hodnotitelné onemocnění podle kritérií hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST) verze (v) 1.1. Léze umístěné v dříve ozářené oblasti se považují za měřitelné, pokud byla u takových lézí prokázána progrese

• Účastníci se musí zotavit ze všech nežádoucích příhod (AE) v důsledku předchozích terapií do =< stupně 1 nebo výchozí hodnoty, s následující výjimkou: účastníci s neuropatií =< stupně 2 jsou způsobilí

  • Poznámka: Účastníci, kteří vstoupili do následné fáze výzkumné studie, se mohou zúčastnit, pokud uplynuly 4 týdny po poslední dávce předchozí zkoumané látky.
• Mužský účastník musí souhlasit s používáním antikoncepce podle tohoto protokolu během léčebného období a po dobu nejméně 90 dnů po poslední dávce studijní léčby a během tohoto období se zdržet darování spermatu

• Účastnice se může zúčastnit, pokud není těhotná, nekojí a je splněna alespoň jedna z následujících podmínek:

  • Nejedná se o ženu ve fertilním věku (WOCBP) NEBO
  • Ženy ve fertilním věku musí být ochotny používat účinnou antikoncepci během studie a po dobu 30 dnů po poslední dávce
• Hemoglobin >= 9,0 g/dl nebo >= 5,6 mmol/l. Kritéria musí být splněna bez závislosti na erytropoetinu a bez transfuze balených červených krvinek (pRBC) během posledních 2 týdnů (prováděné do 14 dnů před 1. dnem)
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1 500/mm^3 (prováděno během 14 dnů před 1. dnem)
• Krevní destičky >= 100 000/mm^3 (provedeno během 14 dnů před 1. dnem)
• Celkový sérový bilirubin =< 1,5 x horní hranice normy (ULN) NEBO přímý bilirubin =< ULN pro účastníky s hladinami celkového bilirubinu > 1,5 x ULN (provedeno během 14 dnů před 1. dnem)
• Aspartátaminotransferáza =< 1,5 x ULN nebo =< 3 x ULN s metastázami v játrech (prováděno během 14 dnů před 1. dnem)
• Alaninaminotransferáza (ALT) =< 1,5 x ULN nebo =< 3 x ULN s metastázami v játrech (prováděno během 14 dnů před 1. dnem)
• Kreatinin =< 1,5 x ULN NEBO vypočtená clearance kreatininu >= 30 ml/min pro účastníka s hladinami kreatininu >1,5 x institucionální ULN (provedeno během 14 dnů před 1. dnem)
• Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) nebo protrombinový čas (PT) = < 1,5 x ULN, pokud účastník nedostává antikoagulační léčbu, pokud je PT nebo aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) v terapeutickém rozsahu zamýšleného použití antikoagulancií (prováděno do 14 dnů před do dne 1)
• aPTT = < 1,5 x ULN, pokud účastník nedostává antikoagulační léčbu, pokud je PT nebo aPTT v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií (prováděno do 14 dnů před 1. dnem)

• Ženy ve fertilním věku (WOCBP): negativní těhotenský test v moči nebo séru

  • Pokud je test moči pozitivní nebo jej nelze potvrdit jako negativní, bude vyžadován sérový těhotenský test

Kritéria vyloučení:

• Má diagnózu imunodeficience nebo dostává chronickou systémovou léčbu steroidy (v dávce přesahující 10 mg ekvivalentu prednisonu denně) nebo jakoukoli jinou formu imunosupresivní léčby během 7 dnů před první dávkou studovaného léku
• Dietní/bylinné doplňky (kanabidiol [CBD] povolen)
• Další zkoumané produkty
• Současná nebo plánovaná řada látek kontraindikovaných pro použití se silnými induktory CYP3A4
• Silné inhibitory nebo induktory CYP3A
• Léky se známým potenciálem prodlužovat QT/upravený QT (QTc) interval
• Problémy s tolerováním perorálních léků (např. neschopnost spolknout pilulky, problémy s malabsorpcí, přetrvávající nevolnost nebo zvracení během screeningu)
• Nekontrolovaný krevní tlak (systolický krevní tlak [TK] > 140 mmHg nebo diastolický TK > 90 mmHg) navzdory optimalizovanému režimu antihypertenzní medikace
• Ženy, které jsou nebo plánují otěhotnět nebo kojit
• Známá alergie na kteroukoli ze složek studijních látek a/nebo jejich pomocných látek
• Není povolena žádná jiná předchozí malignita kromě následujících: adekvátně léčená bazocelulární nebo spinocelulární rakovina kůže, in situ rakovina děložního čípku, adekvátně léčená rakovina stadia I nebo II, z níž je pacient v současné době v úplné remisi, nebo jakákoli jiná rakovina, ze které pacient je bez onemocnění po dobu nejméně dvou let
• Účastníci nesmí podstoupit radioterapii do 2 týdnů od zahájení studijní intervence. Účastníci se museli zotavit ze všech toxicit souvisejících s radiací, nepotřebovali kortikosteroidy a neměli radiační pneumonitidu. U paliativního ozařování (=< 2 týdny radioterapie) u onemocnění necentrálního nervového systému (CNS) je povoleno 1 týdenní vymývání

• Účastníci nesmí mít známé aktivní metastázy do CNS a/nebo karcinomatózní meningitidu. Účastníci s dříve léčenými mozkovými metastázami se mohou zúčastnit za předpokladu, že jsou radiologicky stabilní, tj. bez důkazu progrese po dobu alespoň 4 týdnů opakovaným zobrazením (všimněte si, že opakované zobrazení by mělo být provedeno během screeningu studie), klinicky stabilní a bez nutnosti léčby steroidy. alespoň 14 dní před první dávkou studijní intervence

  • Účastníci se v současné době nemusí účastnit studie zkoumajícího činidla nebo se na ní nemusí podílet, nebo se nemusí účastnit studie zkoumané látky nebo použili zkušební zařízení během 4 týdnů před první dávkou studijní intervence.
• Interkurentní nebo historický zdravotní stav, který podle názoru zkoušejícího zvyšuje riziko subjektu. Způsobilost může být znovu přezkoumána pro interkurentní zdravotní stavy, jakmile zkoušející považuje vyřešení/zotavení za přiměřené (např. zotavení po velké operaci, dokončení léčby těžké infekce)
• Obdržel živou vakcínu během 30 dnů před první dávkou studovaného léku. Příklady živých vakcín zahrnují, ale nejsou omezeny na následující: spalničky, příušnice, zarděnky, plané neštovice/zoster (plané neštovice), žlutá zimnice, vzteklina, Bacillus Calmette-Guerin (BCG) a vakcína proti tyfu. Vakcíny proti sezónní chřipce pro injekci jsou obecně vakcíny proti usmrceným virům a jsou povoleny; intranazální vakcíny proti chřipce (např. FluMist) jsou živé oslabené vakcíny a nejsou povoleny
• Má aktivní autoimunitní onemocnění, které v posledních 2 letech vyžadovalo systémovou léčbu (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv). Substituční terapie (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická substituční léčba kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy atd.) se nepovažuje za formu systémové léčby a je povolena.
• Má v anamnéze (neinfekční) pneumonitidu, která vyžadovala steroidy, nebo má současnou pneumonitidu
• Má aktivní infekci vyžadující systémovou léčbu
• Má známou anamnézu infekce virem lidské imunodeficience (HIV).
• Má známou anamnézu infekce hepatitidou B (definovanou jako reaktivní povrchový antigen hepatitidy B [HBsAg]) nebo známou aktivní virovou hepatitidou C (definovanou jako virus hepatitidy C [HCV] ribonukleová kyselina [RNA] [kvalitativní] je detekována). Poznámka: Není vyžadováno žádné testování na hepatitidu B a hepatitidu C, pokud to není nařízeno místním zdravotnickým úřadem
• Má známou anamnézu aktivní TBC (Mycobacterium tuberculosis)
• má v anamnéze nebo v současnosti důkaz o jakémkoli stavu, terapii nebo laboratorní abnormalitě, která by mohla zkreslit výsledky studie, narušit účast subjektu po celou dobu trvání studie nebo není v nejlepším zájmu subjektu se zúčastnit, podle názoru ošetřujícího vyšetřovatele
• Má známé psychiatrické poruchy nebo poruchy užívání návykových látek, které by narušovaly spolupráci s požadavky studie
• je těhotná nebo kojí nebo očekává početí nebo otce dětí během plánované doby trvání studie, počínaje screeningovou návštěvou do 120 dnů po poslední dávce zkušební léčby
• Má alogenní transplantaci tkáně/pevného orgánu
• Abnormality elektrolytů, které nebyly opraveny
• Významné kardiovaskulární poškození: anamnéza městnavého srdečního selhání vyššího než New York Heart Association (NYHA) třídy II, nestabilní angina pectoris, infarkt myokardu nebo cévní mozková příhoda do 6 měsíců od první dávky studovaného léku nebo srdeční arytmie vyžadující lékařskou léčbu při screeningu

• Krvácení nebo trombotické poruchy nebo subjekty s rizikem vážného krvácení

  • Stupeň nádorové invaze/infiltrace velkých krevních cév (např. krční tepna) je třeba zvážit kvůli potenciálnímu riziku závažného krvácení spojeného se zmenšením/nekrózou tumoru po léčbě lenvatinibem
• Subjekty s proteinurií > 1+ při testování močovými proužky, pokud 24hodinový sběr moči pro kvantitativní hodnocení neukáže, že protein v moči je < 1 g/24 hodin
• Potenciální účastníci, kteří podle názoru zkoušejícího nemusí být schopni dodržet všechny postupy studie (včetně problémů s dodržováním souvisejících s proveditelností/logistikou)