Hodnocení odpovědi dasatinibu na léčbu mastocytózy

Kritéria pro zařazení:

• Podepsaný písemný informovaný souhlas

• Subjekty s potvrzenou diagnózou SM podle kritérií WHO a následující musí splňovat:

  • Všechny klinické variace SM, doutnající SM by měly mít ≥ 2 B nálezy a závažné symptomy související s mediátorem.
  • Stav mutace KIT na buňkách BM musí být k dispozici na začátku nebo ≤ 6 měsíců před vstupem do studie.
• Subjekty nemusí mít předchozí léčbu chemoterapeutickým režimem zahrnujícím imatinib nebo buď selhal předchozí chemoterapeutický režim zahrnující imatinib nebo jinou látku.
• Od poslední dávky chemoterapie, hormonální terapie, imunoterapie, biologické terapie nebo hodnoceného přípravku a radiační terapie musí uplynout alespoň dva týdny a subjekty se musí zotavit na výchozí hodnotu nebo stupeň ≤ 1 (NCI CTCAE, verze 3.0) z následků toxicity z kterékoli z těchto nedávných terapií před první dávkou dasatinibu.
• Stav výkonu ECOG 0, 1 nebo 2.
• Subjekt musí být ochoten a schopen dodržovat plánované návštěvy, plán léčby, laboratorní testy a požadavky studie.

• Přiměřené funkce jater a ledvin definované jako:

  • Celkový bilirubin ≤ 2 x horní hranice normálu (ULN) nebo ≤ 4 ULN, pokud je jedinou příčinou elevace jater SM
  • AST, ALT a alkalická fosfatáza ≤ 2,5 x ULN nebo ≤ 5 ULN, pokud je jedinou příčinou elevace jater nebo oslabení kostí SM
  • Sérový kreatinin ≤ 2 x ULN
• Hladiny draslíku a hořčíku v séru v rámci ústavních normálních limitů. Celková hladina vápníku v séru nebo hladina ionizovaného vápníku musí být vyšší nebo rovna dolní hranici normálu.
• Muži a ženy ve věku 18 let a starší.
• Ženy ve fertilním věku (WOCBP) musí používat vhodnou metodu antikoncepce, aby se zabránilo otěhotnění po celou dobu studie a po dobu až 4 týdnů po poslední dávce hodnoceného přípravku tak, aby se minimalizovalo riziko otěhotnění. WOCBP musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči (minimální citlivost 25 IU/L nebo ekvivalentní jednotky HCG) do 72 hodin před zahájením podávání hodnoceného přípravku.

Kritéria vyloučení:

• WOCBP, kteří nejsou ochotni nebo schopni použít přijatelnou metodu k zabránění otěhotnění po celou dobu studie a po dobu alespoň 4 týdnů po poslední dávce hodnoceného přípravku.
• Ženy, které jsou těhotné nebo kojící
• Indolentní SM (přítomnost B nálezů bez závažných symptomů souvisejících s mediátorem)
• Perikarditida, klinicky významný pleurální výpotek nebo ascites během 12 měsíců před vstupem do studie nelze přičíst SM.
• Plicní infiltráty během 4 týdnů před vstupem do studie nebo abnormální rentgenové vyšetření hrudníku na počátku, které nelze přičíst SM.
• Jakýkoli chirurgický zákrok, s výjimkou zavedení centrálního žilního katétru nebo jiných menších zákroků (např. kožní biopsie) během 14 dnů před zahájením léčby dasatinibem.
• Přítomnost aktivních bakteriálních, plísňových nebo virových infekcí při vstupu do studie.
• Klinicky významné srdeční onemocnění (třída III nebo IV NYHA) včetně již existující arytmie (jako je ventrikulární tachykardie, ventrikulární fibrilace nebo „Torsade de Pointes“), infarkt myokardu, nekontrolovaná angina pectoris do 6 měsíců, městnavé srdeční selhání nebo kardiomyopatie.
• Abnormální interval QTcF prodloužený (≥ 450 ms) po úpravě elektrolytů na výchozím EKG.
• Malabsorpční syndrom, který nelze připsat SM nebo je nekontrolovaný (např. nekorigováno antimediátorovou terapií) gastrointestinální toxicita (nauzea, průjem, zvracení) NCI CTCAE stupeň = 2.
• Klinicky významná porucha koagulace nebo funkce krevních destiček (např. známá von Willebrandova choroba).

• Předchozí nebo souběžná malignita, kromě následujících:

  • Adekvátně léčená bazocelulární nebo spinocelulární rakovina kůže.
  • Karcinom děložního čípku in situ.
  • Adekvátně léčená rakovina stadia I nebo II, ze které je subjekt v současné době v úplné remisi.
  • Nebo jakákoli jiná rakovina, u které byl subjekt bez onemocnění po dobu 3 let.
• Cytopenie (cytopenie): ANC < 1000/l nebo hemoglobin < 10 g/dl nebo krevní destičky < 100 000/l při vstupu do studie, pokud vyšetření kostní dřeně před léčbou a/nebo přítomnost hypersplenismu souvisejícího s onemocněním neprokáže, že pravděpodobné příčiny cytopenie(y) souvisí s SM.
• jiný závažný, akutní nebo chronický zdravotní nebo psychiatrický stav nebo laboratorní abnormalita, závažná nekontrolovaná zdravotní porucha nebo aktivní infekce, které mohou zvýšit riziko spojené s účastí ve studii nebo podáváním léku ve studii nebo mohou narušovat interpretaci výsledků studie a podle úsudku zkoušející, by učinil subjekt nevhodný pro tuto studii.
• Nesnášenlivost dasatinibu.
• Podávání hematopoetických růstových faktorů během 14 dnů před vstupem do studie.
• Léky, u kterých se obecně má za to, že mohou způsobit "Torsades de Pointes"
• Současná terapie steroidy musí být ukončena během 14 dnů před zahájením studijní medikace, pokud se předpokládá, že subjekty mohou tyto léky postupně vysadit. Jinak by se u subjektů vyžadujících steroidy měli zkoušející pokusit snížit na minimální možnou dávku v době zahájení léčby dasatinibem.
• Vězni nebo subjekty, které jsou nedobrovolně uvězněny
• Subjekty, které jsou povinně zadržovány pro léčbu psychiatrické nebo fyzické (např. infekční choroby) nemoci.