Hodnocení Artesunate/Meflochinu v peruánské Amazonii (Artesunate)

Kombinovaná terapie s deriváty artemisininu je léčbou první volby P. falciparum u malárie od roku 2006, ale přibývá důkazů o vzniku rezistence P. falciparum vůči artesunátu v jihovýchodní Asii. Zpožděné vymizení parazitémie o více než 24 hodin bylo považováno za časnou známku rezistence, což je jev pozorovaný na thajsko-kambodžské hranici. Vznik a šíření rezistentních kmenů na artemisinin by představovalo alarmující hrozbu pro úspěch antimalarické kombinované terapie v regionu.

Tato výzkumná studie bude provedena ve spolupráci s Národním ústavem zdraví Peru.

Cíle:

Hlavní cíl: Stanovit rychlost clearance parazitémie během prvních 72 hodin po podání artesunátu.

Sekundární/průzkumné cíle:

1. ke stanovení účinnosti terapie artesunátem (AS)/meflochinem (MQ) u účastníků s nekomplikovanou malárií falciparum v peruánské Amazonii (dílčí studie);
2. korelovat klinické výsledky ze studie in vivo s výsledky citlivosti in vitro a molekulárního genotypování;
3. identifikovat společné specifické genetické determinanty vůči rezistenci artemisininů v populacích parazitů;
4. ke stanovení hladin gametocytů u účastníků s nekomplikovanou falciparum malárií léčených AS/MQ;
5. stanovit příspěvek hostitelské imunity ke klinické a parazitologické odpovědi;
6. vytvořit katalog vzorků parazitů úzce korelovaných s údaji o klinické odpovědi za účelem dlouhodobého sledování trendů rezistence;
7. ke stanovení farmakokinetických parametrů spojených se selháním terapie.

Metodologie:

Studie bude provedena v sedmi zdravotnických zařízeních a jedné nemocnici na katedře Loreto v peruánské Amazonii, kde bude zařazeno 59 dobrovolníků ve věku od 5 do 65 let s potvrzenou diagnózou monoinfekce P. falciparum. Kromě hlavní studie provedeme dílčí studii ke stanovení účinnosti AS/MQ (režim aktuálně používaný v Peru) Po podepsání informovaného souhlasu/souhlasu budou odebrány vzorky krve pro stanovení hustoty parazitů, základní biochemické testy , genotypizační studie, analýza molekulárních markerů a citlivosti in vitro, protilátky proti malárii a cytokiny. Artesunate bude podáván podle národních doporučení v prvních třech dnech, 4 mg/kg/den. Podávání meflochinu však bude odloženo až o 72 hodin, aby se změřila rychlost clearance parazitémie samotným artesunátem v prvních třech dnech. Sériové vzorky krve pro tlusté/tenké nátěry budou odebírány každé 4 hodiny během prvních 12 hodin a poté každých 6 hodin až do dokončení prvních 72 hodin po podání AS, během této doby zůstanou účastníci studie na nemocničním oddělení. Monitorování bude prováděno do 42. dne s analýzou tlustých/tenkých nátěrů podle pokynů WHO. V případě recidivy parazitémie budou odebrány další vzorky krve pro testy genotypizace, citlivosti in vitro a analýzy molekulárních markerů lékové rezistence a imunologické testy. Podstudie bude užitečná pro posouzení účinnosti režimu, který v současnosti používá ministerstvo zdravotnictví Peru, v této větvi bude pacientům podáván AS 4 mg/kg/den ve dnech 0, 1 a 2 a MQ 12,5 mg/kg/den ve dnech 1 a 2. V tomto rameni bude sledování prováděno pomocí silných nátěrů ve dnech 1, 2, 3, 7, 14, 21, 28, 35 a 42. Vzorky krve budou odebírány ve dnech 0, 42 a v den recidivy.

Tato studie umožní ministerstvu zdravotnictví znát stav rezistence/tolerance k artesunátu v Peru a přijmout nezbytná kontrolní opatření, aby bylo zajištěno, že artesunate může být úspěšně použit k léčbě malárie falciparum. Důležité je, že výsledky této studie budou porovnány s paralelně navrženými studiemi v Keni (US Army Medical Research Unit Kenya-USAMRU K) a Thajsku (Ary Forces Medical Research Institute of Medical Sciences-AFRIMS).

Význam: Malárie je jedním z hlavních problémů veřejného zdraví v Peru, včasná a účinná léčba v hlavní kontrolní strategii, výskyt kmenů, které jsou rezistentní vůči běžné léčbě používané v Peru, ohrožuje strategie kontroly malárie v Jižní Americe. Tato studie nám umožní zjistit aktuální stav rezistence a připravit odpovídající opatření.

Rozpočet: Tato studie bude provedena jako společné úsilí mezi NAMRU-6 a INS, bude to stát 201 934,93 Nuevos Soles poskytnuté Instituto Nacional de Salud a celkové náklady 527 934,93 Nuevos Soles pro obě zúčastněné instituce