Studie geneticky cílené enzymatické substituční terapie pro pokročilé srdeční selhání (CUPID-2b)

Kritéria pro zařazení:

Není-li uvedeno jinak, screening musí být proveden do 30 dnů před podáním hodnoceného léčivého přípravku v den 0 s výjimkou případů uvedených v kritériích pro zařazení č. 1 a 4. Subjekty musí splňovat následující kritéria, aby byly způsobilé pro studii:

1. Negativní neutralizační protilátky AAV1 (NAb) (titr <1:2 nebo nejednoznačné) do 90 dnů od screeningu.
2. 18-80 let včetně, v době podpisu informovaného souhlasu.

3. Chronické systolické srdeční selhání v důsledku ischemické nebo neischemické kardiomyopatie. Subjekty s ischemickou kardiomyopatií musí mít alespoň jednu velkou koronární cévu s průtokem 3. stupně trombolýzy při infarktu myokardu (TIMI). Pokud subjekt nepodstoupil koronarografii do 2 měsíců, může být toto kritérium hodnoceno poté, co je subjekt randomizován a podstoupí angiografii těsně před plánovanou infuzí hodnoceného léčivého přípravku.

   1. Hypertrofická kardiomyopatie je vyloučena.
   2. Toxické a alkoholické kardiomyopatie jsou povoleny, pokud byla eliminována expozice toxinům nebo alkoholu a pokud uplynula dostatečná míra limitu k vyloučení spontánního zotavení.
4. Ejekční frakce levé komory (LVEF) ≤ 35 % kdykoli během 60denního okna před podáním hodnoceného léčivého přípravku.
5. Diagnóza HF třídy II, III nebo IV New York Heart Association (NYHA) minimálně 90 dní před screeningem.

6. Individuální, maximální, optimalizovaná terapie srdečního selhání v souladu s praktickými pokyny American College of Cardiology (ACC) / American Heart Association (AHA) a European Society of Cardiology (ESC) pro léčbu chronického srdečního selhání (směrnice ACC/AHA/ESC pro HF) a jak se čas od času aktualizuje:

   1. Léčebná terapie podle individuálního subjektu včetně perorálního diuretika, inhibitoru angiotenzin-konvertujícího enzymu (ACE) (nebo blokátoru receptoru angiotenzinu (ARB), pokud je ACE nesnášenlivá) a, pokud je tolerováno, betablokátor ve schválených dávkách, jak je uvedeno v příslušném příbalovém letáku . Výběr betablokátorů je omezen na ty, které jsou schváleny pro srdeční selhání ve všech zúčastněných zemích (bisoprolol, karvedilol nebo metoprolol sukcinát s prodlouženým uvolňováním). Pokud není kontraindikováno nebo není tolerováno, je třeba zvážit přidání antagonisty aldosteronu v nepřítomnosti hyperkalemie a významné renální dysfunkce a podle vyvíjejících se standardů; konečné rozhodnutí je na uvážení vyšetřovatele. Dávkování výše uvedených léků musí být stabilní po dobu minimálně 30 dnů před screeningem, i když je povolena titrace diuretik směrem nahoru nebo dolů, jak je lékařsky indikováno. Zápis jakéhokoli subjektu s jakoukoli odchylkou od této kombinace musí předem schválit lékař.
   2. Resynchronizační terapie, pokud je klinicky indikována podle doporučení ACC/AHA/ESC pro HF, musí být implantována alespoň 6 měsíců před screeningem.
   3. Implantabilní kardioverter-defibrilátor (ICD), pokud je klinicky indikován podle směrnic ACC/AHA/ESC HF, musí být implantován minimálně 30 dní před screeningem.
   4. Srdeční rehabilitace by měla být v souladu se směrnicí pro klinickou praxi Agentury pro zdravotní péči a výzkum, číslo 17, Srdeční rehabilitace. To neznamená, že potenciální kandidát musí být při screeningu nebo v budoucnu zařazen do programu srdeční rehabilitace.
7. Všechny ženy ve fertilním věku musí mít před podáním hodnoceného léčivého přípravku negativní těhotenský test z moči a musí souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (definované jako perorální nebo injekční antikoncepce, nitroděložní tělíska, chirurgickou sterilizací nebo kombinací kondomu a spermicidu) nebo s omezením sexuálního styku. aktivita vazektomizovanému partnerovi po dobu 3 měsíců po podání hodnoceného léčivého přípravku. Muži schopní zplodit dítě musí souhlasit s používáním bariérové ​​antikoncepce (kombinace kondomu a spermicidu) nebo omezením aktivity na postmenopauzální, chirurgicky sterilizovanou nebo partnerku praktikující antikoncepci po dobu 3 měsíců po podání hodnoceného léčivého přípravku.
8. Schopnost porozumět požadavkům studie a dodržovat je, jak je doloženo poskytnutím podepsaného písemného informovaného souhlasu a formuláře uvolnění lékařských informací.

9. Přítomnost alespoň jednoho z následujících rizikových faktorů:

   1. Hospitalizace pro srdeční selhání do 6 měsíců od screeningu nebo místo hospitalizace alespoň 2 ambulantní intervence pro zamýšlenou léčbu známek a příznaků zhoršujícího se srdečního selhání (např. intravenózní diuretika, periferní ultrafiltrace)
   2. N-terminální pro-B-typ natriuretický peptid (NT-proBNP) >1200 pg/ml (BNP >225 pg/ml) během 30 dnů od screeningu; pokud má subjekt fibrilaci síní, NT-proBNP >1600 pg/ml (BNP >275 pg/ml) do 30 dnů od screeningu
10. Pouze v Německu: Lékařsky indikováno pro diagnostickou angiografii podle uvážení lékaře.

Kritéria vyloučení:

Subjekty splňující kterékoli z následujících kritérií budou ze studie vyloučeny:

1. Jakákoli intravenózní (IV) terapie s pozitivními inotropy, vazodilatátory nebo diuretiky během 30 dnů před screeningem.
2. Restrikční kardiomyopatie, obstrukční kardiomyopatie, akutní myokarditida, perikardiální onemocnění, amyloidóza, infiltrativní kardiomyopatie, nekorigované onemocnění štítné žlázy nebo diskrétní aneuryzma LK.
3. Kardiochirurgická operace, perkutánní koronární intervence (PCI) nebo valvuloplastika do 30 dnů před screeningem.
4. Infarkt myokardu (MI) (např. MI s elevací ST [STEMI] nebo velký non-STEMI) během 90 dnů před screeningem. Velká non-STEMI musí být definována >3x horní hranice normálu (ULN) pro kreatininkinázu (CK)-MB nebo >5x ULN pro troponin.
5. Předchozí transplantace srdce, operace redukce levé komory (LVRS), kardiomyoplastika, pasivní omezovací zařízení (např. CorCap™ Cardiac Support Device), chirurgicky implantované zařízení na podporu levé komory (LVAD) nebo srdeční zkrat.
6. Pravděpodobná potřeba okamžité transplantace srdce nebo implantátu LVAD kvůli hemodynamické nestabilitě.
7. Předchozí bypass koronární artérie (CABG) není považován za ideální pro zařazení do studie; potenciální kandidát však může být přezkoumán případ od případu. V ideálním případě by otvor štěpu měl být snadno připojitelný katetrem a štěp by měl prokrvit značné množství potenciálně životaschopného myokardu.
8. Známá přecitlivělost na kontrastní látky používané pro angiografii; anamnéza nebo pravděpodobná potřeba předběžné léčby vysokými dávkami steroidů před kontrastní angiografií.
9. Signifikantní, dle názoru zkoušejícího, levá hlavní nebo ostiální pravá koronární luminální stenóza.
10. Testy jaterních funkcí (alaninaminotransferáza [ALT], aspartátaminotransferáza [AST], alkalická fosfatáza) >3x ULN během 30 dnů před podáním hodnoceného léčivého přípravku nebo známé vnitřní onemocnění jater (např. ).
11. Aktuální nebo pravděpodobná potřeba hemodialýzy do 12 měsíců po zařazení nebo aktuální glomerulární filtrace (GFR) ≤20 ml/min/1,73 m^2 odhadnuté výpočtem Modifikace diety při onemocnění ledvin (MDRD).
12. Krvácavá diatéza nebo trombocytopenie definované jako počet krevních destiček <50 000 krevních destiček/μl.
13. Anémie definovaná jako hemoglobin < 9 g/dl za předpokladu, že neexistuje žádný důkaz krvácení.
14. Známý séropozitivní stav AIDS nebo HIV nebo předchozí diagnóza imunodeficience s absolutním počtem neutrofilů <1000 buněk/mm^3.
15. Diagnóza nebo léčba jakékoli rakoviny jiné než bazaliom během posledních 5 let. (Minulá anamnéza rakoviny není vylučující, pokud je subjekt bez onemocnění po dobu alespoň 5 let od doby diagnózy a léčby).
16. Předchozí účast na studii genového přenosu; pokud však studie byla nezaslepená nebo existuje jiná dokumentace, že subjekt byl randomizován do kontrolní skupiny s placebem a nedostal aktivní činidlo pro přenos genů, může být subjekt zvažován pro tuto studii.
17. Přijetí výzkumné intervence nebo účast na jiné klinické studii do 30 dnů nebo do 5 poločasů od podání hodnoceného léku před screeningem. Výjimku lze učinit, pokud je jedinec zařazen do neterapeutické observační studie (registr) nebo do pozorovací části terapeutické studie, kde zadavatel schvaluje zařazení.
18. Těhotné nebo kojící.
19. Nedávná anamnéza psychiatrického onemocnění, včetně zneužívání drog nebo alkoholu, které podle názoru zkoušejícího pravděpodobně zhorší schopnost subjektu dodržovat protokolem nařízené postupy.
20. Jiné souběžné zdravotní stavy, které, i když nejsou výslovně vyloučeny protokolem, by mohly ohrozit bezpečnost subjektu nebo cíle studie.