Vorinostat a Temsirolimus s radiační terapií nebo bez ní při léčbě mladších pacientů s nově diagnostikovaným nebo progresivním difuzním vnitřním pontinským gliomem

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti musí být ve věku > než 6 měsíců a < 21 let v době souhlasu se studií
• Pacienti s nově diagnostikovaným nebo progresivním DIPG potvrzeným zobrazením magnetickou rezonancí zesílenou gadoliniem (MRI) jsou způsobilí; MRI musí prokázat, že alespoň 2/3 nádoru se nachází v pons a že původ nádoru je jednoznačně v pons; biopsie není nutná; nádory se znaky netypickými pro difuzní vnitřní gliom mozkového kmene nejsou vhodné; tyto zahrnují dorzálně exofytické gliomy mozkového kmene, tumory cervikomedulárního spojení a fokální gliomy středního mozku nebo mozkového kmene nízkého stupně, které by měly podstoupit resekci a patologické vyšetření; pacienti, kteří podstoupili opětovné ozáření kvůli progresi nádoru, budou způsobilí, pokud po opětovném ozáření vykazují známky měřitelného progresivního onemocnění; pacienti s diagnózou postižení páteře nebudou vhodní, pokud však budou přítomny znaky progrese postižení páteře, budou vhodní pro stratum II.
• Pacienti musí mít Karnofského >= 50 % pro pacienty > 16 let a Lansky >= 50 pro pacienty=< 16 let; pacienti, kteří nemohou chodit kvůli ochrnutí, ale jsou na invalidním vozíku, budou považováni za ambulantní pro účely hodnocení skóre výkonu
• Pacienti se musí plně zotavit z akutních toxických účinků veškeré předchozí protinádorové chemoterapie nebo ozařování na stupeň 2 nebo nižší
• Pacienti nesměli dostat myelosupresivní léčbu do 3 týdnů od zařazení do této studie (6 týdnů, pokud předcházeli nitrosomočovině)
• Po poslední dávce dlouhodobě působícího růstového faktoru musí uplynout alespoň 14 dní (např. Neulasta) nebo 7 dní pro krátkodobě působící růstový faktor
• Aby mohl být zařazen do této studie, musí uplynout alespoň 7 dní od poslední biologické látky, která není monoklonální protilátkou
• Nejméně 6 týdnů od ukončení jakéhokoli typu imunoterapie, např. nádorové vakcíny
• Po léčbě monoklonální protilátkou a zařazením do této studie musí uplynout alespoň 3 poločasy rozpadu
• >= 2 týdny musí uplynout pro lokální paliativní radioterapii (opětovné ozáření pro progresivní onemocnění nebo frontální radiační terapii [RT] při počáteční diagnóze) a zařazení do studie pro vrstvu II; musí uplynout alespoň 24 týdnů, pokud pacient podstoupil kraniospinální radioterapii kvůli jiným předchozím malignitám
• Pacient nesmí mít žádné známky aktivní reakce štěpu proti hostiteli a od transplantace nebo infuze kmenových buněk a od zařazení do této studie pro jakoukoli jinou patologii musí uplynout >= 12 týdnů
• Předchozí léčba vorinostatem je povolena, ale od poslední dávky musí uplynout alespoň 3 týdny a účinky předchozí léčby vymizely
• Pacienti s nádory centrálního nervového systému (CNS), kteří dostávají steroidy, jsou způsobilí
• Periferní absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1000/ul
• Počet krevních destiček >= 100 000/ul (nezávislý na transfuzi)
• Hemoglobin >= 10,0 g/dl (nezávislý na transfuzi)
• Sérový kreatinin = < 1,5 x ústavní horní hranice normálu pro věk
• Bilirubin (součet konjugovaného + nekonjugovaného) nižší než 1,5 x horní hranice normálu (ULN) pro věk
• Sérová glutamátpyruváttransamináza (SGPT) (alaninaminotransferáza [ALT]) =< 110 U/l; pro účely této studie je ULN pro SGPT 45 U/L
• Sérový albumin musí být >=2 g/dl
• Protrombinový čas (PT) a mezinárodní normalizovaný poměr (INR) < 1,2 x ULN
• Pacienti se záchvatovými poruchami mohou být zařazeni, pokud užívají antikonvulziva neindukující enzymy a jsou dobře kontrolováni
• Hladiny cholesterolu a triglyceridů v séru musí být nižší než 300 mg/dl
• Ženy starší 13 let nebo ženy, které dosáhly menarche, musí mít negativní těhotenský test do 2 týdnů od zahájení léčby (v moči nebo v séru), aby byly způsobilé, a pokud jsou sexuálně aktivní, musí také souhlasit s používáním antikoncepce; sexuálně aktivní muži musí souhlasit s používáním účinné metody antikoncepce
• Současný chorobný stav pacienta musí být takový, pro který není známa žádná kurativní terapie nebo terapie prokazatelně prodlužující přežití s ​​přijatelnou kvalitou života
• Pacienti musí mít očekávanou délku života >= 2 měsíce; neurologické deficity u pacientů s nádory CNS musí být relativně stabilní minimálně 1 týden před zahájením protokolární terapie

Kritéria vyloučení:

• Pacienti s jinými malignitami nebudou způsobilí pro stratum I nebo II; pacienti s diseminovaným onemocněním včetně páteře nebudou způsobilí pro vrstvu 1, ale budou způsobilí pro vrstvu II
• Pacienti nesmí mít v anamnéze infarkt myokardu, těžkou nebo nestabilní anginu pectoris, klinicky významné onemocnění periferních cév, srdeční selhání stupně 2 nebo vyšší nebo závažnou a nedostatečně kontrolovanou srdeční arytmii
• Těhotné nebo kojící ženy nebudou zařazeny do této studie kvůli rizikům fetálních a teratogenních nežádoucích účinků, jak bylo pozorováno ve studiích na zvířatech/lidech
• Pacienti, kteří v současné době dostávají antikonvulziva indukující enzymy, nejsou způsobilí
• Pacienti, kteří v současné době dostávají terapeutická antikoagulancia (včetně aspirinu, nízkomolekulárního heparinu a dalších), nejsou způsobilí
• Pacienti, kteří v současné době užívají inhibitory angiotenzin-konvertujícího enzymu (ACE), nejsou vhodní kvůli rozvoji reakcí typu angioneurotického edému u některých subjektů, kteří dostávali souběžnou léčbu temsirolimem + ACE inhibitory
• Pacienti, kteří dostávají cyklosporin, takrolimus nebo jiná činidla k prevenci buď reakce štěpu proti hostiteli po transplantaci kostní dřeně nebo odmítnutí orgánu po transplantaci, nejsou způsobilí pro tuto studii
• Pacienti s anamnézou alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobné chemické látky; nebo biologické složení na vorinostat nebo temsirolimus nejsou způsobilé
• Pacienti, kteří mají nekontrolovanou infekci, nejsou způsobilí
• Pacienti, kteří podle názoru zkoušejícího nemusí být schopni splnit požadavky studie na monitorování bezpečnosti, nejsou způsobilí
• Pacienti s nově diagnostikovaným DIPG, kteří dříve dostávali vorinostat, nebudou způsobilí pro vrstvu I; pacienti s progresivním DIPG budou způsobilí, pokud užívali jeden ze dvou léků vorinostat nebo temsirolimus, ale nebudou způsobilí pro stratum II, pokud již dříve užívali oba léky