Vorinostat und Temsirolimus mit oder ohne Strahlentherapie bei der Behandlung jüngerer Patienten mit neu diagnostiziertem oder progressivem diffusem intrinsischem Pontin-Gliom

Einschlusskriterien:

• Die Patienten müssen zum Zeitpunkt der Studieneinwilligung > als 6 Monate und = < 21 Jahre alt sein
• Patienten mit neu diagnostizierter oder fortschreitender DIPG, die durch gadoliniumverstärkte Magnetresonanztomographie (MRT) bestätigt wurde, sind geeignet; MRT muss zeigen, dass mindestens 2/3 des Tumors in der Pons liegen und der Ursprung des Tumors eindeutig in der Pons liegt; Biopsie ist nicht erforderlich; Tumore mit Merkmalen, die nicht typisch für ein diffuses intrinsisches Hirnstammgliom sind, sind nicht förderfähig; dazu gehören dorsal exophytische Hirnstammgliome, zervikomedulläre Übergangstumoren und fokale niedriggradige Gliome des Mittelhirns oder Hirnstamms, die einer Resektion und pathologischen Untersuchung unterzogen werden sollten; Patienten, die eine erneute Bestrahlung zur Progression des Tumors erhalten haben, kommen in Frage, wenn sie nach der erneuten Bestrahlung Anzeichen einer messbaren fortschreitenden Erkrankung zeigen; Patienten mit Beteiligung der Wirbelsäule zum Zeitpunkt der Diagnose sind nicht geeignet, wenn jedoch bei Progression Merkmale einer Beteiligung der Wirbelsäule vorhanden sind, kommen sie für Stratum II in Frage
• Patienten müssen einen Karnofsky >= 50 % für Patienten > 16 Jahre und Lansky >= 50 für Patienten=< 16 Jahre haben; Patienten, die aufgrund einer Lähmung nicht gehen können, aber im Rollstuhl sitzen, werden für die Bewertung der Leistungsbewertung als gehfähig betrachtet
• Die Patienten müssen sich vollständig von den akuten toxischen Wirkungen aller vorherigen Anti-Krebs-Chemotherapien oder Bestrahlungen bis Grad 2 oder weniger erholt haben
• Die Patienten dürfen innerhalb von 3 Wochen nach Aufnahme in diese Studie keine myelosuppressive Therapie erhalten haben (6 Wochen bei vorheriger Nitrosoharnstoffbehandlung).
• Mindestens 14 Tage müssen seit der letzten Dosis eines langwirksamen Wachstumsfaktors (z. Neulasta) oder 7 Tage für kurzwirksamen Wachstumsfaktor
• Mindestens 7 Tage müssen nach dem letzten biologischen Wirkstoff, der kein monoklonaler Antikörper ist, vergangen sein, um in diese Studie aufgenommen zu werden
• Mindestens 6 Wochen seit Abschluss jeder Art von Immuntherapie, z. Tumorimpfstoffe
• Nach der Behandlung mit einem monoklonalen Antikörper und der Aufnahme in diese Studie müssen mindestens 3 Halbwertszeiten vergangen sein
• >= 2 Wochen müssen vergangen sein für lokale palliative Strahlentherapie (erneute Bestrahlung bei fortschreitender Erkrankung oder Upfront-Strahlentherapie [RT] bei Erstdiagnose) und Aufnahme in die Studie für Stratum II; mindestens 24 Wochen müssen verstrichen sein, wenn der Patient aufgrund anderer vorangegangener bösartiger Erkrankungen eine kraniospinale Strahlentherapie erhalten hat
• Der Patient darf keine Anzeichen einer aktiven Graft-versus-Host-Erkrankung haben und >= 12 Wochen müssen seit der Transplantation oder Stammzelleninfusion und der Aufnahme in diese Studie wegen einer anderen Pathologie vergangen sein
• Eine vorherige Behandlung mit Vorinostat ist erlaubt, aber es müssen mindestens 3 Wochen seit der letzten Dosis vergangen sein und die Wirkungen der vorherigen Therapie abgeklungen sein
• Patienten mit Tumoren des Zentralnervensystems (ZNS), die Steroide erhalten, sind geeignet
• Periphere absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1000/uL
• Thrombozytenzahl >= 100.000/µl (transfusionsunabhängig)
• Hämoglobin >= 10,0 g/dl (transfusionsunabhängig)
• Serumkreatinin = < 1,5 x institutionelle Obergrenze des Altersnormalwerts
• Bilirubin (Summe aus konjugiertem + unkonjugiertem) weniger als 1,5 x obere Grenze des Normalwerts (ULN) für das Alter
• Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase (SGPT) (Alanin-Aminotransferase [ALT]) = < 110 U/L; Für die Zwecke dieser Studie beträgt die ULN für SGPT 45 U/l
• Serumalbumin muss >=2 g/dL sein
• Prothrombinzeit (PT) und International Normalized Ratio (INR) < 1,2 x ULN
• Patienten mit Anfallsleiden können aufgenommen werden, wenn sie nicht-enzyminduzierende Antikonvulsiva einnehmen und gut eingestellt sind
• Serumcholesterin- und Serumtriglyceridspiegel müssen unter 300 mg/dl liegen
• Frauen > 13 Jahre oder Frauen, die die Menarche erreicht haben, müssen innerhalb von 2 Wochen nach Beginn der Behandlung einen negativen Schwangerschaftstest (Urin oder Serum) haben, um in Frage zu kommen, und wenn sie sexuell aktiv sind, müssen sie auch der Anwendung von Verhütungsmitteln zustimmen; männliche sexuell aktive Patienten müssen einer wirksamen Verhütungsmethode zustimmen
• Der aktuelle Krankheitszustand des Patienten muss einer sein, für den es keine bekannte heilende Therapie oder eine Therapie gibt, die nachweislich das Überleben bei akzeptabler Lebensqualität verlängert
• Die Patienten müssen eine Lebenserwartung von >= 2 Monaten haben; Neurologische Defizite bei Patienten mit ZNS-Tumoren müssen mindestens 1 Woche vor Beginn der Protokolltherapie relativ stabil gewesen sein

Ausschlusskriterien:

• Patienten mit anderen malignen Erkrankungen kommen nicht für Stratum I oder II in Frage; Patienten mit disseminierter Erkrankung, einschließlich der Wirbelsäule, kommen nicht für Stratum 1 in Frage, aber für Stratum II
• Die Patienten dürfen keine Vorgeschichte von Myokardinfarkt, schwerer oder instabiler Angina, klinisch signifikanter peripherer Gefäßerkrankung, Herzinsuffizienz Grad 2 oder höher oder schwerer und unzureichend kontrollierter Herzrhythmusstörung haben
• Schwangere oder stillende Frauen werden aufgrund der Risiken von fötalen und teratogenen unerwünschten Ereignissen, wie sie in Tier-/Mensch-Studien beobachtet wurden, nicht in diese Studie aufgenommen
• Patienten, die derzeit enzyminduzierende Antikonvulsiva erhalten, sind nicht geeignet
• Patienten, die derzeit therapeutische Antikoagulanzien (einschließlich Aspirin, niedermolekulares Heparin und andere) erhalten, sind nicht teilnahmeberechtigt
• Patienten, die derzeit Angiotensin-Converting-Enzyme (ACE)-Hemmer erhalten, sind aufgrund der Entwicklung angioneurotischer ödemartiger Reaktionen bei einigen Patienten, die eine gleichzeitige Behandlung mit Temsirolimus + ACE-Hemmern erhielten, nicht geeignet
• Patienten, die Ciclosporin, Tacrolimus oder andere Wirkstoffe erhalten, um entweder eine Graft-versus-Host-Krankheit nach einer Knochenmarktransplantation oder eine Organabstoßung nach einer Transplantation zu verhindern, sind für diese Studie nicht geeignet
• Patienten mit allergischen Reaktionen in der Vorgeschichte, die Verbindungen ähnlicher Chemikalien zugeschrieben werden; oder biologische Zusammensetzung gegenüber Vorinostat oder Temsirolimus sind nicht förderfähig
• Patienten mit einer unkontrollierten Infektion sind nicht förderfähig
• Patienten, die nach Ansicht des Prüfarztes möglicherweise nicht in der Lage sind, die Sicherheitsüberwachungsanforderungen der Studie zu erfüllen, sind nicht teilnahmeberechtigt
• Patienten mit neu diagnostiziertem DIPG, die zuvor Vorinostat erhalten haben, kommen nicht für Stratum I in Frage; Patienten mit progredientem DIPG kommen in Frage, wenn sie eines der beiden Medikamente Vorinostat oder Temsirolimus erhalten haben, kommen jedoch nicht für Stratum II in Frage, wenn sie zuvor beide Medikamente erhalten haben