Vorinostat e temsirolimus com ou sem radioterapia no tratamento de pacientes mais jovens com glioma pontino difuso ou recém-diagnosticado

Critério de inclusão:

• Os pacientes devem ter > de 6 meses e = < 21 anos de idade no momento do consentimento do estudo
• Pacientes com DIPG recém-diagnosticado ou progressivo, conforme confirmado por ressonância magnética (MRI) realçada por gadolínio, são elegíveis; A RM deve demonstrar que pelo menos 2/3 do tumor está situado na ponte e que a origem do tumor está claramente na ponte; biópsia não é necessária; tumores com características não típicas de glioma intrínseco difuso do tronco cerebral não são elegíveis; estes incluem gliomas do tronco cerebral exofíticos dorsalmente, tumores da junção cervicomedular e gliomas focais de baixo grau do mesencéfalo ou tronco cerebral que devem ser submetidos à ressecção e avaliação patológica; os pacientes que receberam re-irradiação para progressão do tumor serão elegíveis se apresentarem evidência de doença progressiva mensurável após a re-irradiação; os pacientes no momento do diagnóstico com envolvimento da coluna não serão elegíveis, no entanto, se na progressão houver características de envolvimento da coluna, eles serão elegíveis para o estrato II
• Os pacientes devem ter Karnofsky >= 50% para pacientes > 16 anos de idade e Lansky >= 50 para pacientes=< 16 anos de idade; pacientes que são incapazes de andar por causa da paralisia, mas que estão em uma cadeira de rodas, serão considerados ambulatoriais para fins de avaliação do escore de desempenho
• Os pacientes devem ter se recuperado totalmente dos efeitos tóxicos agudos de todas as quimioterapias ou radiações anticâncer anteriores até o grau 2 ou inferior
• Os pacientes não devem ter recebido terapia mielossupressora dentro de 3 semanas após a inclusão neste estudo (6 semanas se nitrosouréia anterior)
• Pelo menos 14 dias devem ter se passado após a última dose de um fator de crescimento de ação prolongada (p. Neulasta) ou 7 dias para fator de crescimento de ação curta
• Pelo menos 7 dias devem ter decorrido após o último agente biológico que não seja um anticorpo monoclonal, para ser incluído neste estudo
• Pelo menos 6 semanas desde a conclusão de qualquer tipo de imunoterapia, por ex. vacinas tumorais
• Pelo menos 3 meias-vidas devem ter decorrido após o tratamento com um anticorpo monoclonal e inscrição neste estudo
• >= 2 semanas devem ter decorrido para radioterapia paliativa local (reirradiação para doença progressiva ou radioterapia inicial [RT] no diagnóstico inicial) e inscrição no estudo para estrato II; pelo menos 24 semanas devem ter se passado se o paciente recebeu radioterapia cranioespinhal devido a qualquer outra malignidade prévia
• O paciente não deve ter nenhuma evidência de enxerto ativo versus doença do hospedeiro e deve ter decorrido >= 12 semanas desde o transplante ou infusão de células-tronco e inscrição neste estudo para qualquer outra patologia
• O tratamento prévio com vorinostat é permitido, mas pelo menos 3 semanas devem ter decorrido desde a última dose e os efeitos da terapia anterior foram resolvidos
• Pacientes com tumores do sistema nervoso central (SNC) que estão recebendo esteróides são elegíveis
• Contagem absoluta periférica de neutrófilos (ANC) >= 1000/uL
• Contagem de plaquetas >= 100.000/uL (independente de transfusão)
• Hemoglobina >= 10,0 gm/dL (independente de transfusão)
• Creatinina sérica =< 1,5 x limite superior institucional do normal para a idade
• Bilirrubina (soma de conjugado + não conjugado) inferior a 1,5 x limite superior do normal (LSN) para a idade
• Sérico glutamato piruvato transaminase (SGPT) (alanina aminotransferase [ALT]) = < 110 U/L; para o propósito deste estudo, o ULN para SGPT é 45 U/L
• A albumina sérica deve ser >=2 g/dL
• Tempo de protrombina (PT) e razão normalizada internacional (INR) < 1,2 x LSN
• Pacientes com transtorno convulsivo podem ser inscritos se estiverem em uso de anticonvulsivantes não indutores enzimáticos e bem controlados
• Os níveis séricos de colesterol e triglicérides séricos devem ser inferiores a 300 mg/dl
• Mulheres > 13 anos de idade ou que tenham menarca devem ter um teste de gravidez negativo dentro de 2 semanas após o início do tratamento (urina ou soro) para serem elegíveis e, se sexualmente ativas, também devem concordar em usar contracepção; pacientes masculinos sexualmente ativos devem concordar em usar um método contraceptivo eficaz
• O estado atual da doença do paciente deve ser aquele para o qual não há terapia curativa conhecida ou terapia comprovada para prolongar a sobrevida com uma qualidade de vida aceitável
• Os pacientes devem ter uma expectativa de vida >= 2 meses; déficits neurológicos em pacientes com tumores do SNC devem ter estado relativamente estáveis ​​por no mínimo 1 semana antes do início da terapia de protocolo

Critério de exclusão:

• Pacientes com outras malignidades não serão elegíveis para estrato I ou II; pacientes com doença disseminada, inclusive na coluna, não serão elegíveis para o estrato 1, mas serão elegíveis para o estrato II
• Os pacientes não devem ter histórico de infarto do miocárdio, angina grave ou instável, doença vascular periférica clinicamente significativa, insuficiência cardíaca de grau 2 ou maior ou arritmia cardíaca grave e inadequadamente controlada
• Mulheres grávidas ou lactantes não serão incluídas neste estudo devido aos riscos de eventos adversos fetais e teratogênicos, conforme observado em estudos com animais/humanos
• Pacientes que estão atualmente recebendo anticonvulsivantes indutores enzimáticos não são elegíveis
• Pacientes que estão atualmente recebendo anticoagulantes terapêuticos (incluindo aspirina, heparina de baixo peso molecular e outros) não são elegíveis
• Os pacientes que estão atualmente recebendo inibidores da enzima conversora de angiotensina (ECA) não são elegíveis devido ao desenvolvimento de reações do tipo edema angioneurótico em alguns indivíduos que receberam tratamento concomitante com temsirolimus + inibidores da ECA
• Os pacientes que estão recebendo ciclosporina, tacrolimus ou outros agentes para prevenir a doença do enxerto contra o hospedeiro após o transplante de medula óssea ou a rejeição do órgão após o transplante não são elegíveis para este estudo
• Pacientes com histórico de reações alérgicas atribuídas a compostos de química similar; ou composição biológica para vorinostat ou temsirolimus não são elegíveis
• Pacientes com infecção não controlada não são elegíveis
• Os pacientes que, na opinião do investigador, podem não ser capazes de cumprir os requisitos de monitoramento de segurança do estudo não são elegíveis
• Pacientes com diagnóstico recente de DIPG que receberam vorinostat anteriormente não serão elegíveis para o estrato I; pacientes com DIPG progressivo serão elegíveis se tiverem recebido um dos dois medicamentos vorinostat ou temsirolimus, mas não serão elegíveis para estrato II se tiverem recebido ambos os medicamentos antes