Вориностат и темсиролимус с лучевой терапией или без нее в лечении молодых пациентов с недавно диагностированной или прогрессирующей диффузной внутренней глиомой моста

Критерии включения:

• Возраст пациентов должен быть > 6 месяцев и = < 21 года на момент получения согласия на исследование.
• Пациенты с недавно диагностированной или прогрессирующей DIPG, подтвержденной магнитно-резонансной томографией (МРТ) с гадолинием, имеют право на участие; МРТ должно продемонстрировать, что не менее 2/3 опухоли находится в мосту и что происхождение опухоли явно находится в мосту; биопсия не требуется; опухоли с признаками, нетипичными для диффузной внутренней глиомы ствола головного мозга, не подходят; к ним относятся дорсальные экзофитные глиомы ствола головного мозга, опухоли цервикомедуллярного соединения и очаговые глиомы низкой степени злокачественности в среднем мозге или стволе головного мозга, которые подлежат резекции и патологоанатомическому исследованию; пациенты, получившие повторное облучение по поводу прогрессирования опухоли, будут иметь право на участие, если у них появятся признаки поддающегося измерению прогрессирования заболевания после повторного облучения; пациенты с диагнозом поражения позвоночника не будут соответствовать критериям, однако, если при прогрессировании присутствуют признаки поражения позвоночника, они будут соответствовать критериям для слоя II.
• Пациенты должны иметь индекс Карновского >= 50% для пациентов старше 16 лет и Лански >= 50 для пациентов <16 лет; пациенты, которые не могут ходить из-за паралича, но передвигаются в инвалидной коляске, будут считаться амбулаторными для оценки показателей работоспособности.
• Пациенты должны полностью оправиться от острых токсических эффектов всей предыдущей противораковой химиотерапии или облучения до степени 2 или ниже.
• Пациенты не должны получать миелосупрессивную терапию в течение 3 недель после включения в это исследование (6 недель, если ранее применялась нитромочевина).
• После приема последней дозы фактора роста длительного действия (например, Neulasta) или 7 дней для фактора роста короткого действия.
• Для включения в это исследование должно пройти не менее 7 дней после введения последнего биологического агента, не являющегося моноклональным антителом.
• Не менее 6 недель после завершения любого типа иммунотерапии, т.е. противоопухолевые вакцины
• После лечения моноклональным антителом и включения в это исследование должно пройти не менее 3 периодов полувыведения.
• >= 2 недели должны пройти для местной паллиативной лучевой терапии (повторное облучение при прогрессирующем заболевании или предварительная лучевая терапия [ЛТ] при первоначальном диагнозе) и включения в исследование для слоя II; должно пройти не менее 24 недель, если пациент получил краниоспинальную лучевую терапию из-за каких-либо других злокачественных новообразований в анамнезе
• У пациента не должно быть признаков активной реакции «трансплантат против хозяина», и должно пройти >= 12 недель с момента трансплантации или инфузии стволовых клеток и регистрации в этом исследовании по поводу любой другой патологии.
• Предварительное лечение вориностатом разрешено, но с момента последней дозы должно пройти не менее 3 недель, а эффекты предшествующей терапии исчезли.
• Пациенты с опухолями центральной нервной системы (ЦНС), получающие стероиды, имеют право на участие.
• Периферическое абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) >= 1000/мкл
• Количество тромбоцитов >= 100 000/мкл (независимо от переливания крови)
• Гемоглобин >= 10,0 г/дл (не зависит от переливания)
• Креатинин сыворотки = < 1,5 x верхняя возрастная граница установленной нормы
• Билирубин (сумма конъюгированного + неконъюгированного) менее чем в 1,5 раза превышает верхнюю границу нормы (ВГН) для данного возраста
• Сывороточная глутамат-пируваттрансаминаза (SGPT) (аланинаминотрансфераза [ALT]) = < 110 ЕД/л; для целей данного исследования ВГН для SGPT составляет 45 Ед/л.
• Сывороточный альбумин должен быть >=2 г/дл
• Протромбиновое время (PT) и международное нормализованное отношение (INR) < 1,2 x ULN
• Пациенты с судорожным расстройством могут быть включены в исследование, если они принимают неферментативные противосудорожные препараты и хорошо контролируются.
• Уровни холестерина и триглицеридов в сыворотке должны быть менее 300 мг/дл.
• Женщины старше 13 лет или у которых наступила менархе, должны иметь отрицательный результат теста на беременность в течение 2 недель после начала лечения (моча или сыворотка), чтобы иметь право на лечение, и если они ведут активную половую жизнь, они также должны дать согласие на использование противозачаточных средств; сексуально активные пациенты мужского пола должны дать согласие на использование эффективного метода контрацепции
• Текущее болезненное состояние пациента должно быть состоянием, для которого не существует известной лечебной терапии или терапии, которая, как доказано, продлевает выживаемость с приемлемым качеством жизни.
• Ожидаемая продолжительность жизни пациентов должна быть >= 2 месяцев; неврологический дефицит у пациентов с опухолями ЦНС должен быть относительно стабильным в течение как минимум 1 недели до начала терапии по протоколу

Критерий исключения:

• Пациенты с другими злокачественными новообразованиями не могут быть отнесены к страте I или II; пациенты с диссеминированным заболеванием, в том числе в позвоночник, не будут иметь право на страту 1, но будут иметь право на страту II
• Пациенты не должны иметь в анамнезе инфаркт миокарда, тяжелую или нестабильную стенокардию, клинически значимое заболевание периферических сосудов, сердечную недостаточность 2 степени или выше или серьезную и неадекватно контролируемую сердечную аритмию.
• Беременные или кормящие женщины не будут включены в это исследование из-за риска побочных эффектов у плода и тератогенных явлений, наблюдаемых в исследованиях на животных/человеке.
• Пациенты, которые в настоящее время получают противосудорожные препараты, индуцирующие ферменты, не имеют права.
• Пациенты, которые в настоящее время получают терапевтические антикоагулянты (включая аспирин, низкомолекулярный гепарин и другие), не подходят.
• Пациенты, которые в настоящее время получают ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), не подходят из-за развития реакций типа ангионевротического отека у некоторых пациентов, получавших одновременное лечение темсиролимусом + ингибиторами АПФ.
• Пациенты, которые получают циклоспорин, такролимус или другие препараты для предотвращения реакции «трансплантат против хозяина» после трансплантации костного мозга или отторжения органов после трансплантации, не подходят для участия в этом исследовании.
• Пациенты с историей аллергических реакций, связанных с соединениями подобного химического вещества; или биологический состав к вориностату или темсиролимусу не подходит
• Пациенты с неконтролируемой инфекцией не имеют права
• Пациенты, которые, по мнению исследователя, могут быть не в состоянии соблюдать требования мониторинга безопасности исследования, не имеют права на участие.
• Пациенты с недавно диагностированным DIPG, которые ранее получали вориностат, не будут соответствовать критериям для страты I; пациенты с прогрессирующим DIPG будут иметь право на участие, если они получали один из двух препаратов вориностат или темсиролимус, но не будут иметь право на участие в страте II, если ранее получали оба препарата.