Vorinostat y temsirolimus con o sin radioterapia en el tratamiento de pacientes más jóvenes con glioma pontino intrínseco difuso progresivo o recién diagnosticado

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben tener > de 6 meses y = < 21 años de edad en el momento del consentimiento del estudio
• Los pacientes con DIPG recién diagnosticado o progresivo, según lo confirmado por imágenes de resonancia magnética (IRM) mejoradas con gadolinio, son elegibles; La resonancia magnética debe demostrar que al menos 2/3 del tumor está situado en la protuberancia y que el origen del tumor está claramente en la protuberancia; no se requiere biopsia; los tumores con características no típicas del glioma intrínseco difuso del tronco encefálico no son elegibles; estos incluyen gliomas del tronco encefálico dorsalmente exofíticos, tumores de la unión cervicomedular y gliomas focales de bajo grado del mesencéfalo o del tronco encefálico que deben someterse a resección y evaluación anatomopatológica; los pacientes que hayan recibido reirradiación para la progresión del tumor serán elegibles si muestran evidencia de enfermedad progresiva medible después de la reirradiación; Los pacientes en el momento del diagnóstico con afectación de la columna vertebral no serán elegibles; sin embargo, si en el momento de la progresión están presentes las características de la afectación de la columna, serán elegibles para el estrato II.
• Los pacientes deben tener un Karnofsky >= 50% para pacientes > 16 años y Lansky >= 50 para pacientes = < 16 años; los pacientes que no pueden caminar debido a la parálisis, pero que están en una silla de ruedas, se considerarán ambulatorios a efectos de evaluar la puntuación de rendimiento
• Los pacientes deben haberse recuperado por completo de los efectos tóxicos agudos de toda la quimioterapia o radiación anticancerígenas previas hasta el grado 2 o menos.
• Los pacientes no deben haber recibido terapia mielosupresora dentro de las 3 semanas posteriores a la inscripción en este estudio (6 semanas si nitrosourea anterior)
• Deben haber pasado al menos 14 días después de la última dosis de un factor de crecimiento de acción prolongada (p. Neulasta) o 7 días para el factor de crecimiento de acción corta
• Deben haber transcurrido al menos 7 días después del último agente biológico que no sea un anticuerpo monoclonal para inscribirse en este estudio.
• Al menos 6 semanas desde la finalización de cualquier tipo de inmunoterapia, p. vacunas contra tumores
• Deben haber transcurrido al menos 3 vidas medias después del tratamiento con un anticuerpo monoclonal y la inscripción en este estudio
• deben haber transcurrido >= 2 semanas para la radioterapia paliativa local (reirradiación para la enfermedad progresiva o radioterapia inicial [RT] en el momento del diagnóstico inicial) y la inscripción en el estudio para el estrato II; deben haber transcurrido al menos 24 semanas si el paciente recibió radioterapia craneoespinal debido a otras neoplasias malignas previas
• El paciente no debe tener evidencia de enfermedad activa de injerto contra huésped, y deben haber transcurrido >= 12 semanas desde el trasplante o la infusión de células madre y la inscripción en este estudio por cualquier otra patología.
• Se permite el tratamiento previo con vorinostat, pero deben haber transcurrido al menos 3 semanas desde la última dosis y los efectos del tratamiento anterior se han resuelto.
• Los pacientes con tumores del sistema nervioso central (SNC) que reciben esteroides son elegibles
• Recuento absoluto de neutrófilos periféricos (RAN) >= 1000/uL
• Recuento de plaquetas >= 100.000/uL (independiente de transfusión)
• Hemoglobina >= 10,0 g/dl (independiente de transfusiones)
• Creatinina sérica = < 1,5 x límite superior institucional normal para la edad
• Bilirrubina (suma de conjugada + no conjugada) menos de 1,5 veces el límite superior normal (LSN) para la edad
• Glutamato piruvato transaminasa sérica (SGPT) (alanina aminotransferasa [ALT]) = < 110 U/L; para los fines de este estudio, el ULN para SGPT es 45 U/L
• La albúmina sérica debe ser >=2 g/dL
• Tiempo de protrombina (PT) y cociente internacional normalizado (INR) < 1,2 x LSN
• Los pacientes con trastorno convulsivo pueden inscribirse si reciben anticonvulsivos que no inducen enzimas y están bien controlados.
• Los niveles de colesterol sérico y triglicéridos séricos deben ser inferiores a 300 mg/dl
• Las mujeres mayores de 13 años o que hayan alcanzado la menarquia deben tener una prueba de embarazo negativa dentro de las 2 semanas posteriores al inicio del tratamiento (orina o suero) para ser elegibles y, si son sexualmente activas, también deben aceptar usar métodos anticonceptivos; Los pacientes masculinos sexualmente activos deben estar de acuerdo en usar un método anticonceptivo eficaz.
• El estado actual de la enfermedad del paciente debe ser uno para el cual no existe una terapia curativa conocida o una terapia que haya demostrado prolongar la supervivencia con una calidad de vida aceptable.
• Los pacientes deben tener una expectativa de vida de >= 2 meses; los déficits neurológicos en pacientes con tumores del SNC deben haber sido relativamente estables durante un mínimo de 1 semana antes de comenzar la terapia del protocolo

Criterio de exclusión:

• Los pacientes con otras neoplasias malignas no serán elegibles para el estrato I o II; los pacientes con enfermedad diseminada, incluida la columna vertebral, no serán elegibles para el estrato 1, pero serán elegibles para el estrato II
• Los pacientes no deben tener antecedentes de infarto de miocardio, angina grave o inestable, enfermedad vascular periférica clínicamente significativa, insuficiencia cardíaca de grado 2 o mayor, o arritmia cardíaca grave e inadecuadamente controlada.
• Las mujeres embarazadas o en período de lactancia no participarán en este estudio debido a los riesgos de eventos adversos fetales y teratogénicos como se observa en estudios con animales/humanos.
• Los pacientes que actualmente reciben anticonvulsivos inductores de enzimas no son elegibles
• Los pacientes que actualmente reciben anticoagulantes terapéuticos (incluyendo aspirina, heparina de bajo peso molecular y otros) no son elegibles
• Los pacientes que actualmente reciben inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA) no son elegibles debido al desarrollo de reacciones de tipo edema angioneurótico en algunos sujetos que recibieron tratamiento concurrente con temsirolimus + inhibidores de la ECA
• Los pacientes que reciben ciclosporina, tacrolimus u otros agentes para prevenir la enfermedad de injerto contra huésped después del trasplante de médula ósea o el rechazo de órganos después del trasplante no son elegibles para este ensayo.
• Pacientes con antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de química similar; o composición biológica a vorinostat o temsirolimus no son elegibles
• Los pacientes que tienen una infección no controlada no son elegibles
• No son elegibles los pacientes que, en opinión del investigador, no puedan cumplir con los requisitos de control de seguridad del estudio.
• Los pacientes con DIPG recién diagnosticado que hayan recibido vorinostat previamente no serán elegibles para el estrato I; los pacientes con DIPG progresivo serán elegibles si han recibido uno de los dos medicamentos, vorinostat o temsirolimus, pero no serán elegibles para el estrato II si han recibido ambos medicamentos antes