Vorinostat e Temsirolimus con o senza radioterapia nel trattamento di pazienti più giovani con glioma pontino intrinseco diffuso di nuova diagnosi o in progressione

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono avere un'età > di 6 mesi e =< 21 anni al momento del consenso allo studio
• Sono ammissibili i pazienti con DIPG di nuova diagnosi o in progressione confermata dalla risonanza magnetica (MRI) potenziata con gadolinio; La risonanza magnetica deve dimostrare che almeno i 2/3 del tumore sono situati nel ponte e che l'origine del tumore è chiaramente nel ponte; la biopsia non è richiesta; i tumori con caratteristiche non tipiche del glioma intrinseco diffuso del tronco encefalico non sono ammissibili; questi includono gliomi del tronco encefalico dorsalmente esofitico, tumori della giunzione cervicomidollare e gliomi focali di basso grado del mesencefalo o del tronco encefalico che devono essere sottoposti a resezione e valutazione patologica; i pazienti, che hanno ricevuto la re-irradiazione per la progressione del tumore, saranno idonei se mostrano evidenza di malattia progressiva misurabile dopo la re-irradiazione; i pazienti alla diagnosi con interessamento della colonna vertebrale non saranno eleggibili, tuttavia se alla progressione sono presenti caratteristiche dell'interessamento della colonna vertebrale saranno eleggibili per lo strato II
• I pazienti devono avere un Karnofsky >= 50% per pazienti > 16 anni e Lansky >= 50 per pazienti=< 16 anni; i pazienti che non sono in grado di camminare a causa della paralisi, ma che sono su una sedia a rotelle, saranno considerati deambulanti ai fini della valutazione del punteggio di prestazione
• I pazienti devono essersi completamente ripresi dagli effetti tossici acuti di tutte le precedenti chemioterapie o radiazioni anticancro fino al grado 2 o inferiore
• I pazienti non devono aver ricevuto terapia mielosoppressiva entro 3 settimane dall'arruolamento in questo studio (6 settimane se precedente nitrosourea)
• Devono essere trascorsi almeno 14 giorni dall'ultima dose di un fattore di crescita ad azione prolungata (ad es. Neulasta) o 7 giorni per il fattore di crescita a breve durata d'azione
• Devono essere trascorsi almeno 7 giorni dall'ultimo di un agente biologico che non sia un anticorpo monoclonale, per essere arruolato in questo studio
• Almeno 6 settimane dal completamento di qualsiasi tipo di immunoterapia, ad es. vaccini tumorali
• Devono essere trascorse almeno 3 emivite dopo il trattamento con un anticorpo monoclonale e l'arruolamento in questo studio
• >= 2 settimane devono essere trascorse per la radioterapia palliativa locale (re-irradiazione per malattia progressiva o radioterapia iniziale [RT] alla diagnosi iniziale) e iscrizione allo studio per lo strato II; devono essere trascorse almeno 24 settimane se il paziente ha ricevuto radioterapia craniospinale a causa di qualsiasi altro tumore maligno precedente
• Il paziente non deve avere evidenza di malattia del trapianto contro l'ospite attiva e devono essere trascorse >= 12 settimane dal trapianto o dall'infusione di cellule staminali e dall'arruolamento in questo studio per qualsiasi altra patologia
• È consentito un trattamento precedente con vorinostat, ma devono essere trascorse almeno 3 settimane dall'ultima dose e gli effetti della terapia precedente si sono risolti
• Sono ammissibili i pazienti con tumori del sistema nervoso centrale (SNC) che ricevono steroidi
• Conta assoluta periferica dei neutrofili (ANC) >= 1000/uL
• Conta piastrinica >= 100.000/uL (indipendente dalla trasfusione)
• Emoglobina >= 10,0 gm/dL (indipendente dalla trasfusione)
• Creatinina sierica = < 1,5 x limite superiore istituzionale del normale per l'età
• Bilirubina (somma di coniugato + non coniugato) inferiore a 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN) per età
• Glutammato piruvato transaminasi sierica (SGPT) (alanina aminotransferasi [ALT]) =< 110 U/L; ai fini di questo studio, l'ULN per SGPT è 45 U/L
• L'albumina sierica deve essere >=2 g/dL
• Tempo di protrombina (PT) e rapporto internazionale normalizzato (INR) < 1,2 x ULN
• I pazienti con disturbo convulsivo possono essere arruolati se in trattamento con anticonvulsivanti non induttori enzimatici e ben controllati
• I livelli sierici di colesterolo e trigliceridi devono essere inferiori a 300 mg/dl
• Le donne > 13 anni di età o che hanno raggiunto il menarca devono avere un test di gravidanza negativo entro 2 settimane dall'inizio del trattamento (urina o siero) per essere idonee e se sessualmente attive devono anche accettare di usare la contraccezione; i pazienti maschi sessualmente attivi devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo efficace
• L'attuale stato di malattia del paziente deve essere tale per cui non esiste una terapia curativa nota o una terapia dimostrata in grado di prolungare la sopravvivenza con una qualità di vita accettabile
• I pazienti devono avere un'aspettativa di vita >= 2 mesi; i deficit neurologici nei pazienti con tumori del sistema nervoso centrale devono essere stati relativamente stabili per almeno 1 settimana prima dell'inizio della terapia del protocollo

Criteri di esclusione:

• I pazienti con altri tumori maligni non saranno idonei per lo strato I o II; i pazienti con malattia disseminata inclusa la colonna vertebrale non saranno idonei per lo strato 1 ma saranno idonei per lo strato II
• I pazienti non devono avere una storia di infarto del miocardio, angina grave o instabile, malattia vascolare periferica clinicamente significativa, insufficienza cardiaca di grado 2 o superiore o aritmia cardiaca grave e non adeguatamente controllata
• Le donne in gravidanza o che allattano non saranno inserite in questo studio a causa dei rischi di eventi avversi fetali e teratogeni come osservato negli studi su animali/umani
• I pazienti che stanno attualmente ricevendo anticonvulsivanti induttori enzimatici non sono idonei
• I pazienti che stanno attualmente ricevendo anticoagulanti terapeutici (tra cui aspirina, eparina a basso peso molecolare e altri) non sono idonei
• I pazienti che stanno attualmente ricevendo inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina (ACE) non sono idonei a causa dello sviluppo di reazioni di tipo edema angioneurotico in alcuni soggetti che hanno ricevuto un trattamento concomitante con temsirolimus + ACE inibitori
• I pazienti che ricevono ciclosporina, tacrolimus o altri agenti per prevenire la malattia del trapianto contro l'ospite dopo il trapianto di midollo osseo o il rigetto d'organo dopo il trapianto non sono eleggibili per questo studio
• Pazienti con anamnesi di reazioni allergiche attribuite a composti di sostanza chimica simile; o composizione biologica a vorinostat o temsirolimus non sono ammissibili
• I pazienti che hanno un'infezione incontrollata non sono ammissibili
• I pazienti che secondo l'opinione dello sperimentatore potrebbero non essere in grado di rispettare i requisiti di monitoraggio della sicurezza dello studio non sono ammissibili
• I pazienti con DIPG di nuova diagnosi che hanno ricevuto vorinostat in precedenza non saranno idonei per lo strato I; i pazienti con DIPG progressivo saranno eleggibili se hanno ricevuto uno dei due farmaci vorinostat o temsirolimus ma non saranno eleggibili per lo strato II se hanno ricevuto entrambi i farmaci prima