Pazopanib hydrochlorid s kyselinou askorbovou nebo bez ní při léčbě pacientů s rakovinou ledvin, která je metastázující nebo ji nelze odstranit chirurgicky

Kritéria pro zařazení:

• Histologické potvrzení jasného karcinomu ledviny
• Dokumentované metastatické nebo neresekovatelné onemocnění a alespoň jedna měřitelná léze podle kritérií hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST); POZNÁMKA: Před zařazením do studie je povolena nefrektomie nebo ablace primárního nádoru
• Žádná předchozí systémová terapie pro jasnobuněčný karcinom ledviny nebo progredovaly po imunoterapii, jako je ipilimumab plus nivolumab v první linii; jiné imunoterapie (např. interleukin-2) nebo další linie imunoterapie mohou být povoleny po diskusi s hlavním zkoušejícím
• Stav výkonnosti (PS) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 nebo 2
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1500/mm^3 (získáno =< 21 dní před registrací)
• Krevní destičky (PLT) >= 100 000/mm^3 (získáno =< 21 dní před registrací)
• Hemoglobin (Hgb) >= 9,0 g/dl (získáno =< 21 dní před registrací); POZNÁMKA: Subjekty nemusely mít transfuzi =< 7 dní od registrace

• Celkový bilirubin =< 1,5 x horní hranice normálu (ULN) (získáno =< 21 dní před registrací)

  • POZNÁMKA: Pro zvýšení bilirubinu 1 až 1,5 x ULN není povolena alaninaminotransferáza (ALT) nad 1,5 x ULN (horní hranice normy).
  • POZNÁMKA: Pro zvýšení bilirubinu 1 až 1,5 x ULN není povolena aspartátaminotransferáza (AST) nad 1,5 x ULN (horní hranice normy).
• Alaninaminotransferáza (ALT) < 2,5 X ULN, s normálním bilirubinem (získáno = < 21 dní před registrací); POZNÁMKA: Současné zvýšení bilirubinu a ALT nad 1,5 x ULN (horní hranice normálu) není povoleno
• Aspartátaminotransferáza (AST) < 2,5 X ULN, s normálním bilirubinem (získáno = < 21 dní před registrací); POZNÁMKA: Současné zvýšení bilirubinu a AST nad 1,5 x ULN (horní hranice normálu) není povoleno
• Kreatinin =< 1,5 mg/dl NEBO kreatinin > 1,5 mg/dl, odhadovaná clearance kreatininu musí být >= 55 ml/min podle Cockcroft Gaultova vzorce (získáno =< 21 dní před registrací)
• Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) a aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) =< 1,5 x ULN (získáno =< 21 dní před registrací); POZNÁMKA: Toto platí pouze pro pacienty, kteří nedostávají terapeutickou antikoagulaci; pacienti užívající terapeutickou antikoagulaci by měli mít stabilní dávku

• Osoby ve fertilním věku nebo osoby ve fertilním věku s negativním těhotenským testem v séru =< 7 dní před randomizací a ochotné praktikovat úplnou abstinenci nebo používat vysoce účinnou metodu antikoncepce, jak je uvedeno níže:

  • Neplodnost (tj. fyziologicky neschopná otěhotnět), včetně jakékoli ženy, která měla následující:

    • Hysterektomie
    • Bilaterální ooforektomie (ovarektomie)
    • Oboustranná tubární ligace
    • Je po menopauze
    • POZNÁMKA: Subjekty, které neužívají hormonální substituční terapii (HRT), musí mít úplné zastavení menstruace na >= 1 rok a být starší 45 let, NEBO v pochybných případech mít hodnotu folikuly stimulujícího hormonu (FSH) > 40 mIU /ml a hodnota estradiolu < 40 pg/ml (< 140 pmol/l); u subjektů užívajících HRT musí dojít k úplnému zastavení menstruace na >= 1 rok a být starší 45 let NEBO měly zdokumentované známky menopauzy na základě koncentrací FSH a estradiolu před zahájením HRT
  • Potenciál otěhotnět, včetně každého jedince, který měl negativní těhotenský test v séru, =< 7 dní před randomizací

  • souhlasí s používáním přiměřené antikoncepce; přijatelné antikoncepční metody, jsou-li používány důsledně a v souladu s etiketou výrobku a pokyny lékaře, jsou následující:

    • Úplná abstinence od pohlavního styku po dobu 14 dnů před expozicí hodnocenému přípravku, po dobu dávkování a po dobu nejméně 21 dnů po poslední dávce hodnoceného přípravku
    • Perorální antikoncepce, buď kombinovaná, nebo samotný gestagen
    • Nitroděložní tělísko (IUD) nebo nitroděložní systém (IUS) s dokumentovanou mírou selhání nižší než 1 % za rok
    • Sterilizace mužského partnera (vazektomie s dokumentací azoospermie) před vstupem ženského subjektu do studie a tento muž je jediným partnerem tohoto subjektu
    • Metoda s dvojitou bariérou: kondom a okluzivní čepice (bránice nebo cervikální čepice) s vaginálním spermicidním prostředkem (pěna/gel/film/krém/čípek)
• Poskytněte informovaný písemný souhlas
• Ochota poskytnout archivní vzorky tkáně pro účely korelačního výzkumu

Kritéria vyloučení:

• Kterákoli z následujících možností:

  • Jednotlivci/nebo osoby, které ošetřují
  • Jednotlivec/nebo osoby, které jsou těhotné
  • Osoby/nebo osoby ve fertilním věku, které nejsou ochotny používat vhodnou antikoncepci
• Komorbidní systémová onemocnění nebo jiná závažná souběžná onemocnění, která by podle úsudku zkoušejícího způsobila, že pacient není vhodný pro vstup do této studie nebo významně narušují řádné hodnocení bezpečnosti a toxicity předepsaných režimů
• Imunokompromitovaní pacienti (jiní než pacienti související s užíváním kortikosteroidů), včetně pacientů, o nichž je známo, že jsou pozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV)
• Předchozí léčba malignity pazopanibem nebo jakýmkoli jiným inhibitorem tyrosinkinázy

• Nekontrolovaná interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na:

  • Chronická probíhající nebo aktivní infekce
  • Symptomatická anémie
  • Nekontrolovaná hypertenze (definovaná jako systolický krevní tlak [SBP] >= 160 mmHg nebo diastolický krevní tlak [DBP] >= 100 mmHg)
  • Symptomatické městnavé srdeční selhání podle definice New York Heart Association (NYHA) (nevylučuje městnavé srdeční selhání třídy III [CHF])
  • Nestabilní angina pectoris
  • Srdeční arytmie
  • Důkaz aktivního krvácení nebo krvácivé diatézy
  • Psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly dodržování studijních požadavků
  • Jakékoli jiné závažné nekontrolované zdravotní poruchy podle názoru zkoušejícího
• Závažná tromboembolická příhoda v anamnéze =< 6 měsíců před randomizací, včetně cerebrovaskulární příhody, tranzitorní ischemické ataky (TIA), infarktu myokardu, symptomatické plicní embolie (PE) nebo neléčené hluboké žilní trombózy (DVT) nebo bypassu koronární tepny; POZNÁMKA: Subjekty s nedávnou DVT nebo asymptomatickou PE, kteří byli léčeni terapeutickými antikoagulancii po dobu alespoň 6 týdnů, jsou způsobilí
• Přijímání jakéhokoli jiného zkoumaného činidla, které by bylo považováno za léčbu primárního novotvaru
• Jiná aktivní malignita =< 5 let před randomizací; VÝJIMKY: Nemelanomová rakovina kůže nebo karcinom děložního čípku in situ nebo rakoviny s nízkým metastatickým potenciálem (např. Gleasonovo skóre 6 karcinom prostaty) léčený kurativní terapií; POZNÁMKA: Pokud existuje anamnéza nebo předchozí malignita, nesmí dostávat jinou specifickou léčbu rakoviny
• Anamnéza nebo klinický průkaz metastáz do centrálního nervového systému (CNS) nebo leptomeningeální karcinomatózy, s výjimkou jedinců, kteří dříve léčili metastázy do CNS, jsou asymptomatičtí a neměli žádnou potřebu steroidů nebo antiepileptických léků po dobu =< 6 měsíců před randomizací; Poznámka: Screening pomocí zobrazovacích studií CNS (počítačová tomografie [CT] nebo magnetická rezonance [MRI]) je vyžadován pouze v případě, že je to klinicky indikováno nebo pokud má subjekt v anamnéze metastázy do CNS

• Klinicky významné gastrointestinální abnormality, které mohou zvýšit riziko gastrointestinálního krvácení, včetně, ale bez omezení na:

  • Aktivní peptický vřed
  • Známá intraluminální metastatická léze/léze s rizikem krvácení
  • Zánětlivá onemocnění střev (např. ulcerózní kolitida, Crohnova choroba) nebo jiné gastrointestinální stavy se zvýšeným rizikem perforace
  • Anamnéza břišní píštěle, gastrointestinální perforace nebo intraabdominálního abscesu = < 28 dní před randomizací

  • Klinicky významné gastrointestinální abnormality, které mohou ovlivnit vstřebávání zkoušeného přípravku, včetně, ale bez omezení na:

    • Malabsorpční syndrom
    • Jakákoli předchozí velká resekce žaludku nebo tenkého střeva
• Opravený interval QT (QTc) > 480 ms pomocí Bazettova vzorce
• Přijímání jakýchkoli léků nebo látek s rizikem Torsades de Pointes; Poznámka: léky nebo látky na seznamu ?Léky s rizikem Torsades de Pointes? jsou zakázány; léky nebo látky na seznamu ?Léky s možným nebo podmíněným rizikem Torsades de Pointes? mohou být použity během studie s extrémní opatrností a pečlivým sledováním

• Léčba kteroukoli z následujících protinádorových terapií =< 14 dní před registrací:

  • Radiační terapie
  • Chirurgie nebo embolizace nádoru
  • Chemoterapie, imunoterapie
  • Biologická léčba
  • Vyšetřovací terapie
  • Hormonální terapie
• Předchozí autologní nebo alogenní transplantace orgánu nebo tkáně
• Volitelný nebo plánovaný velký chirurgický zákrok, který má být proveden v průběhu studie
• Přijímání jakýchkoli léků nebo látek, které jsou silnými nebo středně silnými inhibitory CYP3A4; použití silných nebo středně silných inhibitorů je zakázáno =< 7 dní před randomizací
• Přijímání jakýchkoli léků nebo látek, které jsou induktory CYP3A4; použití induktorů je zakázáno =< 7 dní před randomizací
• Deficit glukóza-6-fosfátdehydrogenázy (G6PD) (tj. pod normální limity)
• Konečné stadium onemocnění ledvin (odhadovaná rychlost glomerulární filtrace [GFR] < 55 ml/min/tělesný povrch [BSA]), pokud není odhadnutá clearance kreatininu podle Cockcrofta Gaulta >= 55 ml/min před randomizací
• Anamnéza kalcium oxalátových kamenů
• Historie přetížení železem
• Neschopnost polykat perorální léky
• Infarkt myokardu v anamnéze = < 6 měsíců, současné symptomatické CHF nebo ejekční frakce levé komory (LVEF) < 40 % nebo > diastolická dysfunkce 2. stupně, bez příznaků nebo známek srdečního selhání