Vysoká dávka IL 2 a Entinostat v RCC

Kritéria pro zařazení:

• Věk ≥ 18 let v době udělení souhlasu.
• Stav výkonu ECOG 0 během 14 dnů před registrací.
• Očekávaná délka života delší než 6 měsíců.
• Pacienti musí mít patologickou diagnózu renálního karcinomu, který je metastatický nebo chirurgicky neresekovatelný. Histologie musí být jasnobuněčný karcinom nebo převládající světlý karcinom.
• Pacienti musí mít měřitelné nebo hodnotitelné onemocnění podle RECIST 1.1.
• Jsou povoleny až dvě předchozí terapie RCC. Jedna předchozí terapie musí obsahovat inhibitor kontrolního bodu imunitního systému. Předchozí paliativní ozařování metastatické léze (lézí) je povoleno za předpokladu, že existuje alespoň jedna měřitelná a/nebo hodnotitelná léze (léze), která nebyla ozářena
• Bílé krvinky (WBC) ≥ 3 000 K/mm3
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1 500/mm3
• Leukocyty ≥ 3 000/mm3
• Krevní destičky ≥ 100 000/mm3
• Hemoglobin (Hgb) ≥ 12 g/dl
• Sérový kreatinin ≤ 1,5 x horní hranice normálu (ULN)
• Vypočtená clearance kreatininu ≥ 50 ml/min
• Korigovaný vápník ≤ 10 mg/dl
• Bílkoviny v moči < 1 +; pokud ≥ 1+, měla by být získána bílkovina v moči za 24 hodin a měla by být < 1 000 mg
• Celkový bilirubin ≤ 1,5 × horní hranice normálu (ULN)
• Aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 2,5 × ULN
• Alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 2,5 × ULN
• Laktátdehydrogenáza v normálních mezích
• Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) nebo protrombinový čas (PT) Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) ≤ 1,5 × ULN
• Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru během screeningu a do 3 dnů před podáním první dávky studovaného léku. POZNÁMKA: Ženy jsou považovány za plodné, pokud nejsou chirurgicky sterilní (prodělaly hysterektomii, bilaterální tubární ligaci nebo bilaterální ooforektomii) nebo pokud nejsou přirozeně postmenopauzální po dobu alespoň 12 po sobě jdoucích měsíců.
• Ženy ve fertilním věku a muži musí být ochotni zdržet se heterosexuální aktivity nebo používat 2 formy účinných metod antikoncepce od doby informovaného souhlasu do 90 dnů po ukončení léčby. Tyto dvě metody antikoncepce se mohou skládat ze dvou bariérových metod nebo bariérové ​​metody plus hormonální metody.
• Plicní: FEV1 > 2,0 litru nebo > 75 % předpokládané výšky a věku
• Srdce: Žádné známky městnavého srdečního selhání, příznaky onemocnění koronárních tepen, infarkt myokardu méně než 6 měsíců před vstupem, závažné srdeční arytmie nebo nestabilní angina pectoris. POZNÁMKA: Pacienti, kteří jsou starší 40 let nebo měli předchozí infarkt myokardu více než 6 měsíců před vstupem, budou muset mít negativní nebo s nízkou pravděpodobností srdeční zátěžový test na srdeční ischemii.
• CNS: Bez anamnézy cerebrovaskulární příhody, tranzitorních ischemických ataků, centrálního nervového systému nebo mozkových metastáz. POZNÁMKA: Pacienti s metastázami do CNS by měli mít CT/MRI hlavy do 21 dnů před zahájením léčby. Jakákoli abnormalita zobrazení svědčící pro metastázy do CNS vyřadí pacienta ze studie. Pacienti s dříve vyříznutými/gama nožem izolovanými nebo oligometastázami a bez známek recidivy onemocnění po dobu 6 měsíců jsou vhodní.

Kritéria vyloučení:

• Předchozí léčba HD IL-2
• Současné užívání kyseliny valproové není povoleno.
• Příjem léků, které mohou ovlivnit srážlivost: warfarin, aspirin (jednodenní užívání aspirinu – povolena maximální dávka 325 mg/den), nesteroidní protizánětlivé léky (NSAID, včetně ibuprofenu, naproxenu a dalších), dipyridamol nebo klopidogrel, popř. podobné agenty.
• Pacienti nemusí dostávat jiné zkoumané látky.
• Aktivní infekce vyžadující systémovou léčbu
• Těhotné nebo kojící
• Jakákoli předchozí anamnéza jiné rakoviny během předchozích 5 let s výjimkou adekvátně léčeného bazaliomu, cervikální intraepiteliální neoplazie [CIN]/cervikálního karcinomu in situ, melanomu in situ nebo duktálního karcinomu in situ [DCIS], lokalizovaného karcinomu prostaty Gleason 6 papilární rakovina štítné žlázy nebo jiná nemelanomová rakovina kůže.
• Jakýkoli zdravotní stav, který by bránil adekvátnímu hodnocení bezpečnosti a toxicity studijní kombinace.
• Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání (třída II, III nebo IV New York Association), angina pectoris vyžadující léčbu nitráty, nedávný infarkt myokardu (< posledních 6 měsíců), srdce arytmie, CMP v anamnéze do 6 měsíců, hypertenze (definovaná jako krevní tlak >160 mmHg systolický a/nebo >90 mmHg diastolický při medikaci), QTc interval > 470 ms, anamnéza onemocnění periferních cév, nekontrolovaný diabetes mellitus nebo psychiatrické onemocnění /sociální situace, které by omezovaly soulad se studiem
• HIV pozitivní pacienti, kteří jsou léčeni kombinovanou antiretrovirovou terapií, jsou vhodní, pokud je jejich HIV dobře kontrolovaný (nedetekovatelný počet VL a CD4 > 350) a je u nich nepravděpodobné, že by interagovali s entinostatem.
• Známá aktivní hepatitida B (např. hepatitida B reaktivní s povrchovým antigenem) nebo hepatitida C (např. ribonukleová kyselina viru hepatitidy C [kvalitativní]). Způsobilí jsou pacienti s prodělanou infekcí virem hepatitidy B (HBV) nebo vyléčenou infekcí HBV (definovanou jako přítomnost základní protilátky proti hepatitidě B [HBc Ab] a nepřítomnost HBsAg). POZNÁMKA: Test HBV DNA musí být proveden před studijní léčbou. Pacienti pozitivní na protilátky proti viru hepatitidy C (HCV) jsou způsobilí pouze v případě, že je polymerázová řetězová reakce negativní na HCV RNA.
• Vážná nebo nehojící se rána, vřed nebo zlomenina kosti.
• Velký chirurgický zákrok, otevřená biopsie nebo významné traumatické poranění během 28 dnů před terapií 1. dne.
• Předvídání potřeby velkých chirurgických zákroků v průběhu studie.
• Funkce ejekční funkce levé komory < 45 %.