Wysoka dawka IL 2 i Entinostat w RCC

Kryteria przyjęcia:

• Wiek ≥ 18 lat w momencie wyrażenia zgody.
• Status wydajności ECOG równy 0 w ciągu 14 dni przed rejestracją.
• Oczekiwana długość życia powyżej 6 miesięcy.
• Pacjenci muszą mieć patologiczne rozpoznanie raka nerkowokomórkowego, który jest przerzutowy lub nieresekcyjny chirurgicznie. Histologia musi wskazywać na raka jasnokomórkowego lub dominującego raka jasnokomórkowego.
• Pacjenci muszą mieć mierzalną lub dającą się ocenić chorobę według RECIST 1.1.
• Dozwolone są maksymalnie dwie wcześniejsze terapie RCC. Jedna wcześniejsza terapia musi zawierać inhibitor immunologicznego punktu kontrolnego. Dozwolona jest wcześniejsza radioterapia paliatywna zmian przerzutowych, pod warunkiem, że istnieje co najmniej jedna zmiana mierzalna i/lub możliwa do oceny, która nie została napromieniowana
• Białe krwinki (WBC) ≥ 3000 K/mm3
• Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1500/mm3
• Leukocyty ≥ 3000/mm3
• Płytki krwi ≥ 100 000/mm3
• Hemoglobina (Hgb) ≥ 12 g/dl
• Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 x górna granica normy (GGN)
• Obliczony klirens kreatyniny ≥ 50 ml/min
• Skorygowane stężenie wapnia ≤ 10 mg/dl
• Białko w moczu < 1+; jeśli ≥ 1+, należy uzyskać 24-godzinne białko w moczu, które powinno wynosić < 1000 mg
• Bilirubina całkowita ≤ 1,5 × górna granica normy (GGN)
• Aminotransferaza asparaginianowa (AST) ≤ 2,5 × GGN
• Aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤ 2,5 × GGN
• Dehydrogenaza mleczanowa w granicach normy
• Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) lub czas protrombinowy (PT) Czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (aPTT) ≤ 1,5 × GGN
• Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy podczas badania przesiewowego iw ciągu 3 dni przed otrzymaniem pierwszej dawki badanego leku. UWAGA: Kobiety są uważane za zdolne do zajścia w ciążę, chyba że są chirurgicznie bezpłodne (przeszły histerektomię, obustronne podwiązanie jajowodów lub obustronne wycięcie jajników) lub są naturalnie po menopauzie przez co najmniej 12 kolejnych miesięcy.
• Kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą być skłonni do powstrzymania się od aktywności heteroseksualnej lub stosowania 2 form skutecznych metod antykoncepcji od momentu wyrażenia świadomej zgody do 90 dni po zakończeniu leczenia. Te dwie metody antykoncepcji mogą składać się z dwóch metod barierowych lub metody barierowej i metody hormonalnej.
• Płuc: FEV1 > 2,0 litry lub > 75% wartości należnej dla wzrostu i wieku
• Serce: Brak objawów zastoinowej niewydolności serca, objawów choroby wieńcowej, zawału mięśnia sercowego mniej niż 6 miesięcy przed wejściem, poważnych zaburzeń rytmu serca lub niestabilnej dławicy piersiowej. UWAGA: Pacjenci w wieku powyżej 40 lat lub po przebytym zawale mięśnia sercowego trwającym dłużej niż 6 miesięcy przed przyjęciem do szpitala będą zobowiązani do wykonania testu wysiłkowego serca w kierunku niedokrwienia mięśnia sercowego z wynikiem ujemnym lub z niskim prawdopodobieństwem.
• OUN: brak historii incydentów naczyniowo-mózgowych, przemijających napadów niedokrwiennych, ośrodkowego układu nerwowego lub przerzutów do mózgu. UWAGA: Pacjenci z przerzutami do OUN powinni mieć wykonane TK/MRI głowy w ciągu 21 dni przed rozpoczęciem leczenia. Wszelkie nieprawidłowości obrazowania wskazujące na przerzuty do OUN wykluczają pacjenta z badania. Kwalifikują się pacjenci z pojedynczymi przerzutami lub skąpymi przerzutami uprzednio wyciętymi/ostrzonymi nożem gamma i bez oznak nawrotu choroby przez 6 miesięcy.

Kryteria wyłączenia:

• Wcześniejsze leczenie HD IL-2
• Jednoczesne stosowanie kwasu walproinowego jest niedozwolone.
• Przyjmowanie leków, które mogą wpływać na zdolność krzepnięcia: warfaryna, aspiryna (zażywanie aspiryny raz dziennie – maksymalna dawka dozwolona 325 mg/dobę), niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ, w tym ibuprofen, naproksen i inne), dipirydamol lub klopidogrel lub podobni agenci.
• Pacjenci mogą nie otrzymywać innych środków badawczych.
• Aktywna infekcja wymagająca leczenia ogólnoustrojowego
• Ciąża lub karmienie piersią
• Jakakolwiek wcześniejsza historia innego raka w ciągu ostatnich 5 lat, z wyjątkiem odpowiednio leczonego raka podstawnokomórkowego, śródnabłonkowej neoplazji szyjki macicy [CIN]/raka szyjki in situ, czerniaka in situ lub raka przewodowego in situ [DCIS], zlokalizowanego raka gruczołu krokowego Gleasona 6 rak brodawkowaty tarczycy lub inne nieczerniakowe raki skóry.
• Każdy stan chorobowy, który wykluczałby odpowiednią ocenę bezpieczeństwa i toksyczności badanej kombinacji.
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca (klasa II, III lub IV wg Stowarzyszenia Nowojorskiego), dusznica bolesna wymagająca leczenia azotanami, niedawno przebyty zawał mięśnia sercowego (w ciągu ostatnich 6 miesięcy), arytmia, CVA w wywiadzie w ciągu ostatnich 6 miesięcy, nadciśnienie tętnicze (zdefiniowane jako skurczowe ciśnienie krwi >160 mmHg i/lub rozkurczowe >90 mmHg po zastosowaniu leków), odstęp QTc >470 ms, choroba naczyń obwodowych w wywiadzie, niekontrolowana cukrzyca lub choroba psychiczna /sytuacje społeczne, które ograniczałyby zgodność z nauką
• Pacjenci HIV-pozytywni otrzymujący skojarzoną terapię przeciwretrowirusową kwalifikują się, jeśli ich HIV jest dobrze kontrolowany (niewykrywalna liczba VL i CD4 >350) i przyjmują leki przeciwretrowirusowe, które prawdopodobnie nie wchodzą w interakcje z entinostatem.
• Znane aktywne zapalenie wątroby typu B (np. wirusowe zapalenie wątroby typu B reagujące z antygenem powierzchniowym) lub wirusowe zapalenie wątroby typu C (np. kwas rybonukleinowy wirusa zapalenia wątroby typu C [jakościowo]). Kwalifikują się pacjenci z przebytym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) lub uleczonym zakażeniem HBV (zdefiniowanym jako obecność przeciwciał przeciw rdzeniowemu wirusowi zapalenia wątroby typu B [HBc Ab] i brak HBsAg). UWAGA: Test HBV DNA należy wykonać przed podaniem badanego leku. Pacjenci z dodatnim wynikiem na obecność przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV) kwalifikują się tylko wtedy, gdy reakcja łańcuchowa polimerazy jest ujemna na obecność RNA HCV.
• Poważna lub niegojąca się rana, wrzód lub złamanie kości.
• Poważny zabieg chirurgiczny, otwarta biopsja lub znaczny uraz urazowy w ciągu 28 dni przed 1. dniem leczenia.
• Przewidywanie konieczności wykonania poważnych zabiegów chirurgicznych w trakcie badania.
• Funkcja wyrzutowa lewej komory < 45%.