Studie hodnotící účinnost a bezpečnost surufatinibu u pacientů s karcinomem žlučových cest

Kritéria pro zařazení:

1. Pacienti jsou plně informováni o studii a dobrovolně podepisují informovaný souhlas (před provedením jakéhokoli specifického postupu pro studii);
2. 18-75 let (včetně);
3. Pacienti s histologicky nebo cytologicky potvrzeným neresekabilním nebo metastatickým BTC, včetně intrahepatálního cholangiokarcinomu (IHCC), extrahepatálního cholangiokarcinomu (EHCC) a karcinomu žlučníku (GBC);

4. U pacientů selhala standardní systémová chemoterapie první linie. Standardní systémová chemoterapie první linie je definována jako režim gemcitabinu v kombinaci s terapií na bázi platiny. Selhání standardní chemoterapie první linie je definováno progresivním onemocněním během léčby nebo do 6 měsíců po poslední léčbě nebo netolerovatelnou toxicitou během léčby.

   Poznámka: a. Doba léčby první linie je ≥ 1 cyklus kombinované chemoterapie; b. Neoadjuvantní nebo adjuvantní chemoterapie je povolena v časném stadiu a měla by být považována za neúspěšnou jako systémová chemoterapie první volby pro progresivní onemocnění, pokud dojde k progresivnímu onemocnění/recidivě v průběhu neoadjuvantní/adjuvantní terapie nebo do 6 měsíců po ukončení léčby ; C. Předchozí standardní chemoterapie první linie neobsahuje žádné malomolekulární antiangiogenetické látky nebo monoklonální protilátky ani žádné léky související s nádorovou imunitou;

5. stav výkonu ECOG 0 nebo 1 (příloha 1);
6. jaterní funkce s upraveným Child-Pugh skóre < 7;
7. Potvrzené měřitelné (nebo hodnotitelné) léze, které splňují požadavky RECIST 1.1;
8. Očekávané přežití ≥ 12 týdnů;
9. Plodní pacienti mužského nebo ženského pohlaví budou dobrovolně používat účinné antikoncepční metody, jako je antikoncepce s dvojitou bariérou, kondomy, perorální nebo injekční antikoncepce a nitroděložní tělíska, během období studie a do 90 dnů po poslední dávce hodnoceného léku. Všechny pacientky budou považovány za fertilní, pokud neprodělaly přirozenou menopauzu nebo umělou menopauzu nebo sterilizaci (jako je hysterektomie, bilaterální adnexektomie nebo ozařování vaječníků).

Kritéria vyloučení:

1. Obdrželi systémovou protinádorovou léčbu, která byla schválena nebo je ve vývoji, včetně chemoterapie, radikální radioterapie, bioimunoterapie, cílené terapie a léčby tradiční čínskou medicínou (pokud pokyny tradiční čínské medicíny specifikují jasné indikace pro protinádorové terapie, pacient může být zařazen po 1 týdnu vymývacího období), během 4 týdnů před randomizací;
2. podstoupil před randomizací systémovou chemoterapii (neoadjuvantní nebo adjuvantní chemoterapii s výjimkou těch, které selhaly do 6 měsíců) jinou než gemcitabin v kombinaci s terapií na bázi platiny (jako je chemoterapie na bázi fluorouracilu); nebo dostávali protinádorovou imunoterapii, jako jsou terapie PD-1 a PD-L1;
3. podstoupil jakoukoli operaci nebo invazivní léčbu/operaci (kromě žilní katetrizace, punkce a drenáže atd.) během 4 týdnů před randomizací;
4. podstoupili jakékoli velké chirurgické operace během 60 dnů před randomizací nebo mají jakékoli řezy, které se zcela nezhojily;
5. podstoupili lokální protinádorovou léčbu, jako je intervenční embolizace jaterní tepny, kryoablace jaterních metastáz nebo radiofrekvenční ablace během 4 týdnů před randomizací;

6. Pacienti s některou z následujících laboratorních abnormalit:

   • Absolutní počet neutrofilů (ANC) < 1,5 × 109/l nebo krevních destiček (PLT) < 100 × 109/l nebo hemoglobin (Hb) < 90 g/l;
   • Celkový bilirubin ≥ 1,5 × horní hranice normálu (ULN);
   • Při absenci jaterních metastáz alanintransamináza (ALT) a/nebo aspartáttransamináza (AST) ≥ 1,5 × ULN; v přítomnosti jaterních metastáz, ALT a/nebo AST ≥ 3 × ULN;
   • Sérový kreatinin ≥ 1,5 × ULN nebo clearance kreatininu < 50 ml/min (vypočteno podle Cockcroft-Gaultova vzorce, jak je uvedeno v příloze 2);
   • Rutinní analýza moči ukazuje protein v moči ≥ 2+ nebo protein v moči ≥ 1 g za 24 hodin;
7. nekontrolovaný maligní ascites (ascites, který nelze kontrolovat diuretiky nebo punkcí podle posouzení zkoušejícího);
8. Jaterní metastázy představující polovinu nebo více celkového objemu jater, jak bylo stanoveno zkoušejícím;
9. Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) > 1,5 nebo aktivovaný parciální tromboplastinový čas (APTT) > 1,5 × ULN;
10. Klinicky významné abnormality elektrolytů, jak bylo stanoveno zkoušejícím;
11. Pacienti s hypertenzí, která je nekontrolovatelná léky, definovaná jako: systolický krevní tlak ≥ 140 mmHg a/nebo diastolický krevní tlak ≥ 90 mmHg;
12. Pacienti se špatně kontrolovaným diabetes mellitus (glykémie nalačno ≥ CTCAE stupeň 2 po pravidelné léčbě);
13. Pacienti s jakýmkoli onemocněním nebo stavem ovlivňujícím absorpci léčiva nebo pacienti nemohou být léčeni perorálním podáváním léčiva;
14. Pacienti s aktivním žaludečním a duodenálním vředem, ulcerózní kolitidou a jinými gastrointestinálními onemocněními, aktivním krvácením způsobeným neresekovanými nádory nebo jinými stavy, které mohou vést ke gastrointestinálnímu krvácení nebo perforaci podle posouzení zkoušejícího;
15. S prokázanou nebo anamnézou zjevné tendence ke krvácení během 3 měsíců před randomizací (objem krvácení > 30 ml během 3 měsíců, s hematemézou, melénou nebo hematochezií), hemoptýzou (> 5 ml čerstvé krve během 4 týdnů) nebo tromboembolií v anamnéze během posledních 12 měsíců (včetně mrtvice a/nebo tranzitorní ischemické ataky);
16. S klinicky významnými kardiovaskulárními onemocněními, včetně mimo jiné: akutního infarktu myokardu, těžké/nestabilní anginy pectoris nebo aortokoronárního bypassu během 6 měsíců před randomizací; městnavé srdeční selhání stupně New York Heart Association (NYHA) > 2; ventrikulární arytmie vyžadující léky; a ejekční frakce levé komory (LVEF) < 50 %;
17. Ostatní zhoubné nádory v posledních 5 pěti letech, kromě bazaliomu nebo spinocelulárního karcinomu, který byl léčen radikální operací nebo karcinomu in situ děložního čípku;
18. Aktivní nebo nekontrolovaná závažná infekce (≥ CTCAE stupeň 2) během 2 týdnů před randomizací;
19. Známá infekce virem lidské imunodeficience (HIV);
20. Známá anamnéza klinicky významných onemocnění jater, včetně virové hepatitidy [u známých nosičů viru hepatitidy B (HBV) přítomnost aktivní infekce HBV, tj. pozitivní HBV DNA (> 1 × 104 kopií/ml nebo > 2000 IU/ml) , musí být vyloučeno; známá infekce virem hepatitidy C (HCV) s pozitivní HCV RNA (> 1 × 103 kopií/ml)] nebo jiná hepatitida nebo cirhóza;
21. Pacienti s metastázami v centrálním nervovém systému (CNS) nebo předchozími metastázami v mozku;
22. Jakákoli nevyřešená toxicita (> CTCAE stupeň 1) z předchozí protinádorové léčby, s výjimkou alopecie nebo neurotoxicity ≤ stupně 2 způsobené oxaliplatinou;
23. Pacienti se účastnili klinických studií jiných hodnocených léků, které nebyly schváleny nebo uvedeny na trh v Číně, a dostali odpovídající léčbu během 4 týdnů před randomizací;
24. Těhotné (pozitivní těhotenský test před podáním dávky) nebo kojící ženy;
25. přijatá transfuzní terapie, krevní produkty a hematopoetické faktory, jako je albumin a faktor stimulující kolonie granulocytů (G-CSF) během 14 dnů před randomizací;
26. Brachyterapie (implantace radioaktivních částic) během 60 dnů před první dávkou;
27. Jakákoli jiná onemocnění s klinicky významnými metabolickými abnormalitami, abnormálními fyzikálními pozorováními nebo abnormálními laboratorními nálezy, které jsou zkoušejícím posouzeny jako důkaz, že pacient trpí onemocněním nebo stavem nevhodným pro studovaný lék (např. epileptické záchvaty vyžadující léčbu), nebo které by narušovaly interpretaci výsledků studie nebo by to mohlo pacienta vystavit vysokému riziku.