Um estudo avaliando a eficácia e a segurança do surufatinibe em pacientes com carcinoma do trato biliar

Critério de inclusão:

1. Os pacientes são totalmente informados sobre o estudo e assinam voluntariamente o consentimento informado (antes da implementação de qualquer procedimento específico para o estudo);
2. 18-75 anos (inclusive);
3. Pacientes com BTC irressecável ou metastático confirmado histologicamente ou citologicamente, incluindo colangiocarcinoma intra-hepático (IHCC), colangiocarcinoma extra-hepático (EHCC) e câncer de vesícula biliar (GBC);

4. Os pacientes falharam na quimioterapia sistêmica padrão de primeira linha. Uma quimioterapia sistêmica padrão de primeira linha é definida como um regime de gencitabina combinado com terapia à base de platina. A falha de uma quimioterapia padrão de primeira linha é definida por doença progressiva durante o tratamento ou dentro de 6 meses após o último tratamento, ou toxicidade intolerável durante o tratamento.

   Observação: a. O tempo de medicação de primeira linha é ≥ 1 ciclo de quimioterapia combinada; b. A quimioterapia neoadjuvante ou adjuvante é permitida no estágio inicial e deve ser considerada falha como quimioterapia sistêmica de primeira linha para doença progressiva se doença progressiva/recorrência ocorrer durante o curso da terapia neoadjuvante/adjuvante ou dentro de 6 meses após o término do tratamento ; c. A quimioterapia padrão de primeira linha anterior não contém nenhum agente anti-angiogênese molecular pequeno ou anticorpos monoclonais, ou qualquer medicamento relacionado à imunidade tumoral;

5. status de desempenho ECOG de 0 ou 1 (Anexo 1);
6. Função hepática com pontuação modificada de Child-Pugh < 7;
7. Lesões mensuráveis ​​(ou avaliáveis) confirmadas que atendem aos requisitos do RECIST 1.1;
8. Sobrevida esperada de ≥ 12 semanas;
9. Pacientes férteis do sexo masculino ou feminino devem voluntariamente usar métodos contraceptivos eficazes, como contracepção de dupla barreira, preservativos, contraceptivos orais ou injetáveis ​​e dispositivos intrauterinos, durante o período do estudo e dentro de 90 dias após a última dose do medicamento experimental. Todas as pacientes do sexo feminino serão consideradas férteis, a menos que tenham tido menopausa natural, menopausa artificial ou esterilização (como histerectomia, anexectomia bilateral ou radiação ovariana).

Critério de exclusão:

1. Recebeu uma terapia anticancerígena sistêmica que foi aprovada ou em desenvolvimento, incluindo quimioterapia, radioterapia radical, bioimunoterapia, terapia direcionada e tratamento com medicamentos tradicionais chineses (se as instruções dos medicamentos tradicionais chineses especificarem indicações claras para antitumoral terapia, o paciente pode ser inscrito após 1 semana de período de washout), dentro de 4 semanas antes da randomização;
2. Recebeu quimioterapia sistêmica (quimioterapia neoadjuvante ou adjuvante, exceto aquelas que não falharam em 6 meses) diferente de gencitabina combinada com terapia à base de platina (como quimioterapia à base de fluorouracil) antes da randomização; ou recebeu uma imunoterapia antitumoral, como terapias PD-1 e PD-L1;
3. Recebeu qualquer cirurgia ou tratamento/operação invasivo (exceto cateterismo venoso, punção e drenagem, etc.) dentro de 4 semanas antes da randomização;
4. Recebeu qualquer operação cirúrgica importante dentro de 60 dias antes da randomização ou teve quaisquer incisões que não cicatrizaram completamente;
5. Recebeu uma terapia antitumoral local, como embolização intervencionista da artéria hepática, crioablação de metástases hepáticas ou ablação por radiofrequência dentro de 4 semanas antes da randomização;

6. Pacientes com qualquer uma das seguintes anormalidades laboratoriais:

   • Contagem absoluta de neutrófilos (CAN) < 1,5 × 109/L, ou plaquetas (PLT) < 100 × 109/L, ou hemoglobina (Hb) < 90 g/L;
   • Bilirrubina total ≥ 1,5 × Limite Superior do Normal (LSN);
   • Na ausência de metástase hepática, alanina transaminase (ALT) e/ou aspartato transaminase (AST) ≥ 1,5 × LSN; na presença de metástase hepática, ALT e/ou AST ≥ 3 × LSN;
   • Creatinina sérica ≥ 1,5 × LSN ou clearance de creatinina < 50 mL/min (calculado de acordo com a fórmula de Cockcroft-Gault, conforme Anexo 2);
   • O exame de urina de rotina mostra proteína urinária ≥ 2+ ou proteína urinária de 24 horas ≥ 1 g;
7. Ascite maligna não controlada (ascite que não pode ser controlada por diuréticos ou punção a julgar pelo investigador);
8. Metástases hepáticas representando metade ou mais do volume total do fígado, conforme determinado pelo investigador;
9. Razão normalizada internacional (INR) > 1,5 ou tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPA) > 1,5 × LSN;
10. Anormalidades eletrolíticas clinicamente significativas, conforme determinado pelo investigador;
11. Pacientes com hipertensão incontrolável por medicamentos, definida como: pressão arterial sistólica ≥ 140 mmHg e/ou pressão arterial diastólica ≥ 90 mmHg;
12. Pacientes com diabetes mellitus mal controlado (glicemia de jejum ≥ CTCAE grau 2 após tratamento regular);
13. Pacientes com qualquer doença ou condição que afete a absorção do medicamento ou pacientes que não possam ser tratados por via oral;
14. Pacientes com úlcera gástrica e duodenal ativa, colite ulcerativa e outras doenças gastrointestinais, sangramento ativo causado por tumores não ressecados ou outras condições que possam levar a sangramento ou perfuração gastrointestinal conforme julgado pelo investigador;
15. Com evidência ou história de aparente tendência de sangramento dentro de 3 meses antes da randomização (volume de sangramento > 30 mL em 3 meses, com hematêmese, melena ou hematoquezia), hemoptise (> 5 mL de sangue fresco em 4 semanas) ou história de tromboembolismo nos últimos 12 meses (incluindo AVC e/ou ataque isquêmico transitório);
16. Com doenças cardiovasculares clinicamente significativas, incluindo, entre outras: infarto agudo do miocárdio, angina pectoris grave/instável ou cirurgia de revascularização do miocárdio nos 6 meses anteriores à randomização; insuficiência cardíaca congestiva de grau New York Heart Association (NYHA) > 2; arritmias ventriculares que requerem medicação; e fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) < 50%;
17. Outros tumores malignos nos últimos 5 anos, exceto carcinoma basocelular ou espinocelular tratado por cirurgia radical ou carcinoma in situ do colo do útero;
18. Infecção grave ativa ou não controlada (≥ CTCAE grau 2) dentro de 2 semanas antes da randomização;
19. Infecção conhecida pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV);
20. História conhecida de doenças hepáticas clinicamente significativas, incluindo hepatite viral [para portadores conhecidos do vírus da hepatite B (VHB), presença de infecção ativa pelo VHB, ou seja, DNA do VHB positivo (> 1 × 104 cópias/mL ou > 2.000 UI/mL) , deve ser excluído; infecção conhecida pelo vírus da hepatite C (HCV) com RNA do HCV positivo (> 1 × 103 cópias/mL)], ou outra hepatite ou cirrose;
21. Pacientes com metástase no sistema nervoso central (SNC) ou metástase cerebral prévia;
22. Qualquer toxicidade não resolvida (> CTCAE grau 1) de terapia anticancerígena anterior, excluindo alopecia ou neurotoxicidade ≤ grau 2 causada por oxaliplatina;
23. Os pacientes participaram de ensaios clínicos de outros medicamentos experimentais que não foram aprovados ou comercializados na China e receberam tratamento correspondente dentro de 4 semanas antes da randomização;
24. Grávidas (teste de gravidez positivo antes da administração) ou lactantes;
25. Recebeu terapia de transfusão, hemoderivados e fatores hematopoiéticos, como albumina e fator estimulador de colônias de granulócitos (G-CSF) dentro de 14 dias antes da randomização;
26. Recebeu braquiterapia (implantação de partículas radioativas) até 60 dias antes da primeira dose;
27. Quaisquer outras doenças com anormalidades metabólicas clinicamente significativas, observações físicas anormais ou achados laboratoriais anormais, que sejam julgados pelo investigador como evidência de que o paciente tem uma doença ou condição inadequada para o medicamento do estudo (por exemplo, convulsões epilépticas que requerem tratamento) ou que interfiram na interpretação dos resultados do estudo ou que possam colocar o paciente em alto risco.