Klinická studie k hodnocení účinnosti a bezpečnosti serplulimabu (HLX10) v kombinaci s bevacizumabem (HLX04) a chemoterapií (XELOX) u pacientů s metastatickým kolorektálním karcinomem (mCRC)

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti jsou způsobilí pro studii, pokud splňují všechna následující kritéria:

  1. Muž nebo žena ve věku 18–75 let (včetně) v době podpisu formuláře informovaného souhlasu (ICF)
  2. Histopatologicky potvrzený neresekabilní metastatický/recidivující kolorektální adenokarcinom
  3. Očekávané přežití ≥ 12 týdnů
  4. Nedostávali žádnou předchozí systémovou antineoplastickou léčbu metastatického/recidivujícího kolorektálního adenokarcinomu
  5. Doba od poslední léčby do recidivy nebo progrese ≥ 12 měsíců u pacientů, kteří dříve dostávali neoadjuvantní/adjuvantní léčbu
  6. Doba od ukončení předchozí tradiční čínské medicíny do první dávky studovaných léků ≥ 2 týdny
  7. Zotavení do ≤ 1. stupně jakéhokoli AE souvisejícího s předchozí léčbou podle Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) National Cancer Institute (s výjimkou alopecie)
  8. Alespoň jedna měřitelná léze hodnocená centrálním zobrazením podle RECIST v1.1, měřitelná léze by neměla podstoupit lokální léčbu, jako je radioterapie (léze lokalizované v předchozí ozařované oblasti mohou být také považovány za přijatelné měřitelné léze, pokud je potvrzena progrese)
  9. Pacient souhlasí s poskytnutím dostatečného množství archivních vzorků nádorové tkáně nebo provedením biopsie pro stanovení exprese PD-L1 a sekvenování genomu druhé generace
  10. ECOG PS skóre 0-1 během 7 dnů před první dávkou studovaných léčiv
  11. Negativní (-) povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg), negativní (-) jádrová protilátka hepatitidy B (HBcAb) a nepřítomnost aktivní hepatitidy, jak bylo klinicky stanoveno. V případě pozitivního (+) HBsAg nebo HBcAb by měla být deoxyribonukleová kyselina viru hepatitidy B (HBV-DNA) před zařazením < 1000 kopií/ml nebo 200 IU/ml (pokud je spodní hranice detekce místa studie > 200 IU /ml, pacient s HBV-DNA pod spodní hranicí detekce může být zařazen)
  12. negativní (-) protilátka proti viru hepatitidy C (HCV); v případě pozitivní (+) HCV protilátky je pro zařazení vyžadován negativní HCV-RNA test. Pacienti s koinfekcí hepatitidou B a C by měli být vyloučeni (pozitivní na HBsAg nebo HBcAb a pozitivní na protilátky HCV)
  13. Adekvátní funkce hlavních orgánů podle následujících laboratorních kritérií (žádná léčba krevními transfuzemi, albuminem, rekombinantním lidským trombopoetinem nebo faktorem stimulujícím kolonie [CSF] během 14 dnů před první dávkou studovaných léků): Hematologický systém: Neutrofily ( ANC): > 1,5 x 109/L; Krevní destičky (PLT) ≥ 100×10 9 /L; Hemoglobin (Hb) ≥ 90 g/L Funkce jater: Celkový bilirubin (TBIL) ≤ 1,5 × horní hranice normy (ULN) Glutamátaminotransferáza (ALT): ≤ 2,5 × ULN ≤ 5,0×ULN pro pacienty s jaterními metastázami Aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 2,5×ULN; ≤ 5,0 × ULN pro pacienty s jaterními metastázami Alkalická fosfatáza (ALP): ≤ 2,5 × ULN; ≤ 5,0×ULN pro pacienty s jaterními a/nebo kostními metastázami; Albumin ≥ 30 g/l Funkce ledvin: Kreatinin (Cr) ≤ 1,5×ULN; clearance kreatininu ≥ 50 ml/min, pokud Cr > 1,5 × ULN; (Vypočteno podle Cockcroft-Gaultova vzorce) Koagulace Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (APTT) ≤ 1,5×ULN Protrombinový čas (PT) ≤ 1,5×ULN International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5×ULN Analýza moči/24hodinová bílkovina v moči Bílkoviny moči Kvalitativní vyšetření na bílkovinu moči ≤ 1+; v případě ≥ 2+ bude vyžadován 24hodinový test bílkovin v moči a pokud je 24hodinový test bílkovin v moči
  14. Pacientky ve fertilním věku by měly mít negativní těhotenský test v séru do 7 dnů před první dávkou studovaného léčiva. U pacientek ve fertilním věku a mužů s partnerkami ve fertilním věku je vyžadováno alespoň jedno lékařsky přijatelné antikoncepční opatření (např. 3 měsíce po poslední dávce HLX10/placebo, HLX04/Avastin® a po dobu nejméně 6 měsíců po poslední dávce chemoterapie, podle toho, co nastane později
  15. Poskytněte podepsaný ICF a je ochoten dodržovat všechny studijní postupy a pravidla, jak je uvedeno v protokolu

Kritéria vyloučení:

• Pacienti budou ze studie vyloučeni, pokud splňují některé z následujících kritérií vyloučení:

  1. Jiné aktivní malignity během 5 let před první dávkou studovaných léků. Pacienti s lokalizovanými nádory, které byly vyléčeny, jako je bazocelulární karcinom kůže, spinocelulární karcinom kůže, povrchový karcinom močového měchýře, karcinom in situ prostaty, karcinom in situ děložního čípku, karcinom in situ prsu atd., mohou být zapsána do studia
  2. Přítomnost centrálního nervového systému (CNS) nebo leptomeningeálních metastáz
  3. Radiační terapie během 6 měsíců před zahájením studijní léčby s výjimkou paliativní radioterapie pro kostní poruchy alespoň 14 dní před zahájením studijní léčby; radiační terapie pokrývající více než 30 % plochy kostní dřeně během 28 dnů před první dávkou není povolena
  4. Předchozí pooperační adjuvantní léčba cílenými látkami cílenými na EGFR nebo VEGF/receptor vaskulárního endoteliálního růstového faktoru (VEGFR) (včetně bevacizumabu, cetuximabu, panitumumabu, afliberceptu, regorafenibu nebo biosimilars těchto látek atd.)
  5. Předchozí léčba jakýmikoli inhibitory kostimulace T-buněk nebo imunitních kontrolních bodů, včetně, ale bez omezení na CTLA-4 inhibitory, PD-1 inhibitory, PD-L1/2 inhibitory, nebo jiné léky cílené na T buňky
  6. Známá anamnéza těžké alergie na jakoukoli monoklonální protilátku nebo pomocnou látku studovaného léku
  7. Nekontrolovaný pleurální výpotek, perikardiální výpotek nebo ascites vyžadující po vhodné intervenci častou drenáž
  8. Cévní mozková příhoda, infarkt myokardu, nestabilní angina pectoris, špatně kontrolovaná arytmie (včetně QTc intervalu ≥ 450 ms u mužů a ≥ 470 ms u žen) během 6 měsíců (QTc interval se vypočítá podle Fridericiina vzorce)
  9. Srdeční nedostatečnost stupně III nebo IV podle kritérií New York Heart Association (NYHA) nebo ejekční frakce levé komory (LVEF) < 50 % na základě echokardiografie
  10. Známá anamnéza imunodeficience, včetně pozitivního testu na protilátky proti viru lidské imunodeficience (HIV) nebo jiné získané, vrozené poruchy imunity nebo transplantace orgánů a alogenní transplantace kostní dřeně v anamnéze
  11. Historie aktivní tuberkulózy
  12. Pacienti s předchozí a současnou intersticiální pneumonií, pneumokoniózou, radiační pneumonitidou, pneumonií související s léky, závažnou poruchou plicních funkcí atd., které mohou interferovat s detekcí a léčbou podezření na plicní toxicitu související s léky
  13. Pacienti s aktuálně aktivními autoimunitními onemocněními nebo s autoimunitními onemocněními v anamnéze (např. intersticiální pneumonie, kolitida, hepatitida, hypofyzitida, vaskulitida, nefritida, hypertyreóza, hypotyreóza, včetně, ale bez omezení na tato onemocnění nebo syndromy). Povoleni jsou následující pacienti: pacienti s vitiligem nebo zotaveným dětským astmatem/alergií bez nutnosti jakékoli intervence v dospělosti; pacienti s autoimunitně zprostředkovanou hypotyreózou léčeni stabilní dávkou hormonu nahrazujícího štítnou žlázu; pacientů s diabetes mellitus I. typu se stabilní dávkou inzulínu
  14. Léčba živou atenuovanou vakcínou během 28 dnů před první dávkou studovaného léku
  15. Pacienti, kteří vyžadují kontinuální (po dobu > 7 dnů) systémovou léčbu kortikosteroidy (> 10 mg/den prednison nebo ekvivalenty) nebo jinými imunosupresivními činidly během 14 dnů před první dávkou studovaného léčiva nebo během období studie. Inhalační nebo topické steroidy nebo náhrada nadledvin v dávkách ≤ 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentní dávce jsou povoleny v nepřítomnosti aktivního autoimunitního onemocnění
  16. Závažná infekce (CTCAE>2. stupeň) se objevila během 4 týdnů před první dávkou studovaného léčiva, jako je těžká pneumonie, bakteriémie a infekční komplikace vyžadující hospitalizaci; aktivní plicní zánět doprovázený relevantními klinickými příznaky nebo známkami založenými na RTG hrudníku na počátku; příznaky a známky infekce vyžadující perorální nebo intravenózní antibiotickou léčbu během 2 týdnů před první dávkou studovaného léčiva, s výjimkou profylaktického použití antibiotik
  17. Velká operace během 28 dnů před první dávkou studovaných léků. Velký chirurgický zákrok je definován jako chirurgický zákrok, který trvá alespoň 3 týdny pooperační rekonvalescence před léčbou v této studii
  18. V minulosti jim byl implantován střevní stent a střevní stent nebyl explantován až do screeningu
  19. Nedostatečně kontrolovaná hypertenze (definovaná jako systolický krevní tlak ≥ 150 mmHg a/nebo diastolický krevní tlak ≥ 100 mmHg) po více než 2 letech antihypertenzní léčby
  20. Předchozí anamnéza hypertenzní krize nebo hypertenzní encefalopatie
  21. CT/MRI snímky ukazující nádor obklopující nebo napadající velký vaskulární lumen (např. plicní tepna nebo horní dutá žíla)
  22. Krvácení mimo gastrointestinální trakt (včetně hemoptýzy, abnormálního vaginálního krvácení atd.) při screeningu nebo krvácení 2. stupně mimo gastrointestinální trakt během 3 měsíců nebo krvácení 3. nebo vyššího stupně mimo gastrointestinální trakt během 6 měsíců před podpisem ICF
  23. V současné době dostáváte nebo jste dostávali aspirin (> 325 mg/den) nebo dipyridamol, tiklopidin, klopidogrel a cilostazol během 7 dnů před první dávkou studovaných léků
  24. V současné době dostávají nebo dostávali plnou dávku antikoagulancií nebo trombolytických činidel perorálně nebo injekčně pro terapeutické účely během 7 dnů před první dávkou studovaných léčiv. Profylaktická antikoagulační terapie je povolena u otevřených intravenózních infuzních systémů, pokud je mezinárodní normalizovaný poměr (INR) < 1,5×ULN) a parciální tromboplastinový čas (APTT) v normálním rozmezí poté do 14 dnů před první dávkou studovaného léku. Profylaktické použití nízkomolekulárního heparinu (tj. enoxaparin v dávce 40 mg/den) je povolen
  25. Dlouhodobá léčba s každodenním podáváním nesteroidních protizánětlivých léků (NSAID). Příležitostné užívání NSAID ke zmírnění zdravotních příznaků, jako je bolest hlavy nebo horečka, je povoleno
  26. Důkazy o přítomnosti meteorismu, které nelze vysvětlit punkcí nebo nedávnou operací
  27. Přítomnost těžkých, nezhojených nebo rozštěpených ran a aktivních vředů nebo neléčených zlomenin

  28. Přítomnost některého z následujících zdravotních stavů během 6 měsíců před první dávkou studovaných léků:

      1. Gastrointestinální krvácení (makroskopická melena, krvavá stolice atd., kromě hemoroidálního krvácení)
      2. Abdominální nebo tracheoezofageální píštěl, gastrointestinální perforace nebo intraabdominální absces, masivní ascites identifikovaný zkoušejícím (definovaný jako pacienti vyžadující drenáž nebo léčbu do 2 týdnů) nebo významné peritoneální metastázy
      3. Střevní obstrukce a/nebo předchozí klinické známky nebo příznaky gastrointestinální obstrukce, včetně neúplné obstrukce spojené s již existujícím onemocněním nebo vyžadující rutinní parenterální hydrataci, parenterální výživu nebo sondovou výživu. Pacienti s neúplnou obstrukcí/obstrukčním syndromem/příznaky nebo příznaky střevní obstrukce v době počáteční diagnózy mohou být způsobilí pro zařazení do studie, pokud dostanou definitivní (chirurgickou) léčbu k vyřešení příznaků
      4. Intraabdominální zánět, včetně, ale bez omezení, peptického vředu, divertikulitidy nebo kolitidy
      5. Závažné vaskulární onemocnění (např. aneuryzma aorty vyžadující chirurgickou opravu nebo spojené s nedávnou trombózou periferních tepen)
  29. Známá anamnéza zneužívání psychotropních látek nebo užívání drog
  30. Účast v jiné klinické studii nebo dokončit léčbu v jiné klinické studii do 14 dnů před plánovanou studijní léčbou v této studii
  31. Těhotné nebo kojící ženy
  32. Jakékoli další faktory, které mohou vést k přerušení studie hodnocené zkoušejícím, jako jsou jiná závažná onemocnění (včetně duševního onemocnění), která vyžadují souběžnou léčbu, závažné abnormality v laboratorních nálezech, rodinné nebo sociální faktory a další stavy, které mohou mít vliv na bezpečnost nebo sběr dat ze studie. pacienta