Um estudo clínico para avaliar a eficácia e segurança de serplulimabe (HLX10) combinado com bevacizumabe (HLX04) e quimioterapia (XELOX) em pacientes com câncer colorretal metastático (mCRC)

Critério de inclusão:

• Os pacientes são elegíveis para o estudo se atenderem a todos os seguintes critérios:

  1. Homem ou mulher com idade entre 18 e 75 anos (inclusive) no momento da assinatura do termo de consentimento informado (TCLE)
  2. Adenocarcinoma colorretal metastático/recorrente irressecável confirmado histopatologicamente
  3. Sobrevida esperada ≥ 12 semanas
  4. Não receberam nenhuma terapia antineoplásica sistêmica anterior para adenocarcinoma colorretal metastático/recorrente
  5. Tempo desde o último tratamento até a recorrência ou progressão ≥ 12 meses para pacientes que receberam terapia neoadjuvante/adjuvante anteriormente
  6. Tempo desde o fim da medicina tradicional chinesa anterior até a primeira dose dos medicamentos do estudo ≥ 2 semanas
  7. Recuperar para ≤ Grau 1 de qualquer EA relacionado com o tratamento anterior de acordo com o National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) (exceto para alopecia)
  8. Pelo menos uma lesão mensurável avaliada por imagem central de acordo com RECIST v1.1, a lesão mensurável não deve ter recebido tratamento local, como radioterapia (lesões localizadas na área irradiada anteriormente também podem ser consideradas como lesões mensuráveis ​​aceitáveis ​​se a progressão for confirmada)
  9. O paciente concorda em fornecer amostras suficientes de tecido tumoral de arquivo ou realizar biópsia para determinação da expressão de PD-L1 e sequenciamento do genoma de segunda geração
  10. Pontuação ECOG PS de 0-1 dentro de 7 dias antes da primeira dose dos medicamentos do estudo
  11. Antígeno de superfície da hepatite B negativo (-) (HBsAg), anticorpo central da hepatite B negativo (-) (HBcAb) e ausência de hepatite ativa conforme determinado clinicamente. Em caso de HBsAg ou HBcAb positivo (+), o ácido desoxirribonucléico do vírus da hepatite B (HBV-DNA) deve ser < 1000 cópias/mL ou 200 UI/mL antes da inscrição (se o limite inferior de detecção do local do estudo for > 200 UI /mL, paciente com HBV-DNA abaixo do limite inferior de detecção pode ser inscrito)
  12. Anticorpo negativo (-) do vírus da hepatite C (HCV); em caso de anticorpo HCV positivo (+), é necessário um teste HCV-RNA negativo para inscrição. Pacientes com coinfecção com hepatite B e C devem ser excluídos (positivo para HBsAg ou HBcAb e positivo para anticorpo HCV)
  13. Funcionamento adequado dos principais órgãos, conforme indicado pelos seguintes critérios laboratoriais (sem tratamento com transfusões de sangue, albumina, trombopoietina humana recombinante ou fator estimulante de colônias [CSF] dentro de 14 dias antes da primeira dose dos medicamentos do estudo): Sistema Hematológico: Neutrófilos ( CAN): ≥ 1,5×10 9 /L; Plaquetas (PLT) ≥ 100×10 9 /L; Hemoglobina (Hb) ≥ 90g/L Função Hepática: Bilirrubina total (TBIL) ≤ 1,5×limite superior do normal (LSN) Glutamato aminotransferase (ALT) : ≤ 2,5×LSN; ≤ 5,0×LSN para pacientes com metástases hepáticas Aspartato aminotransferase (AST) ≤ 2,5×LSN; ≤ 5,0×LSN para pacientes com metástases hepáticas Fosfatase Alcalina (ALP): ≤ 2,5×LSN; ≤ 5,0×LSN para pacientes com metástases hepáticas e/ou ósseas; Albumina ≥ 30 g/L Função Renal: Creatinina (Cr) ≤ 1,5×LSN; Clearance de creatinina ≥ 50mL/min se Cr > 1,5 × LSN; (Calculado pela fórmula de Cockcroft-Gault) Coagulação Tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPA) ≤ 1,5 × LSN Tempo de protrombina (PT) ≤ 1,5 × LSN Razão normalizada internacional (INR) ≤ 1,5 × LSN Urinálise/proteína na urina de 24 horas Proteína na urina Exame qualitativo na proteína da urina ≤ 1+; em caso de ≥ 2+, um teste de proteína de urina de 24 horas será necessário, e se a proteína de urina de 24 horas for
  14. Pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez sérico negativo dentro de 7 dias antes da primeira dose dos medicamentos do estudo. Para pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar e pacientes do sexo masculino com parceiros com potencial para engravidar, pelo menos uma medida contraceptiva clinicamente aceitável (por exemplo, dispositivo intrauterino, contraceptivos ou preservativo) é necessária e continuará durante o tratamento do estudo e por pelo menos 3 meses após a última dose de HLX10/placebo, HLX04/Avastin ® , e por pelo menos 6 meses após a última dose de quimioterapia, o que ocorrer mais tarde
  15. Forneça o TCLE assinado e esteja disposto a cumprir todos os procedimentos e regras do estudo, conforme especificado no protocolo

Critério de exclusão:

• Os pacientes serão excluídos do estudo se atenderem a qualquer um dos seguintes critérios de exclusão:

  1. Outras malignidades ativas dentro de 5 anos antes da primeira dose dos medicamentos do estudo. Pacientes com tumores localizados e curados, como carcinoma basocelular da pele, carcinoma espinocelular da pele, câncer superficial da bexiga, carcinoma in situ da próstata, carcinoma in situ do colo do útero, carcinoma in situ da mama, etc., podem ser inscrito no estudo
  2. Presença de metástases no sistema nervoso central (SNC) ou leptomeníngeas
  3. Radioterapia dentro de 6 meses antes do início do tratamento do estudo, com exceção da radioterapia paliativa para distúrbios ósseos pelo menos 14 dias antes do início do tratamento do estudo; radioterapia cobrindo mais de 30% da área da medula óssea dentro de 28 dias antes da primeira dose não é permitida
  4. Terapia adjuvante pós-operatória prévia com agentes direcionados direcionados ao EGFR ou VEGF/receptor do fator de crescimento endotelial vascular (VEGFR) (incluindo bevacizumabe, cetuximabe, panitumumabe, aflibercept, regorafenibe ou biossimilares desses agentes, etc.)
  5. Tratamento prévio com qualquer co-estimulação de células T ou inibidores de ponto de controle imunológico, incluindo, entre outros, inibidores de CTLA-4, inibidores de PD-1, inibidores de PD-L1/2 ou outros medicamentos direcionados às células T
  6. História conhecida de alergia grave a qualquer anticorpo monoclonal ou excipientes do medicamento do estudo
  7. Derrame pleural descontrolado, derrame pericárdico ou ascite que requerem drenagem frequente após intervenção apropriada
  8. Acidente vascular cerebral, infarto do miocárdio, angina instável, arritmia mal controlada (incluindo intervalo QTc ≥ 450 ms em homens e ≥ 470 ms em mulheres) em 6 meses (o intervalo QTc é calculado pela fórmula de Fridericia)
  9. Insuficiência cardíaca de Grau III ou IV de acordo com os critérios da New York Heart Association (NYHA) ou fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) < 50% com base na ecocardiografia
  10. História conhecida de imunodeficiência, incluindo teste de anticorpo positivo para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou outros distúrbios adquiridos de imunodeficiência congênita ou história de transplante de órgãos e transplante alogênico de medula óssea
  11. História de tuberculose ativa
  12. Pacientes com pneumonia intersticial anterior e atual, pneumoconiose, pneumonite por radiação, pneumonia relacionada a medicamentos, função pulmonar gravemente prejudicada, etc. que podem interferir na detecção e tratamento de suspeita de toxicidade pulmonar relacionada a medicamentos
  13. Pacientes com doenças autoimunes atualmente ativas ou com história (por exemplo, pneumonia intersticial, colite, hepatite, hipofisite, vasculite, nefrite, hipertireoidismo, hipotireoidismo, incluindo, entre outros, essas doenças ou síndromes). São admitidos os seguintes doentes: doentes com vitiligo ou asma/alergia infantil recuperada sem necessidade de qualquer intervenção na idade adulta; pacientes com hipotireoidismo mediado por autoimune tratados com uma dose estável de hormônio de reposição da tireoide; pacientes com diabetes mellitus tipo I com uma dose estável de insulina
  14. Tratamento com vacina viva atenuada dentro de 28 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo
  15. Pacientes que requerem tratamento sistêmico contínuo (por > 7 dias) com corticosteroides (> 10 mg/dia de prednisona ou equivalentes) ou outros agentes imunossupressores 14 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo ou durante o período do estudo. Esteróides inalatórios ou tópicos ou reposição adrenal em doses ≤ 10mg/dia de prednisona ou dose equivalente são permitidos na ausência de doença autoimune ativa
  16. Infecção grave (CTCAE>Grau 2) ocorreu dentro de 4 semanas antes da primeira dose dos medicamentos do estudo, como pneumonia grave, bacteremia e complicações de infecção que requerem hospitalização; inflamação pulmonar ativa acompanhada de sintomas ou sinais clínicos relevantes com base na radiografia de tórax inicial; sintomas e sinais de infecção que requerem antibioticoterapia oral ou intravenosa dentro de 2 semanas antes da primeira dose dos medicamentos do estudo, exceto o uso profilático de antibióticos
  17. Cirurgia de grande porte dentro de 28 dias antes da primeira dose dos medicamentos do estudo. Uma cirurgia de grande porte é definida como uma cirurgia que leva pelo menos 3 semanas de recuperação pós-operatória antes de receber tratamento neste estudo
  18. Recebeu anteriormente implante de stent intestinal e o stent intestinal não foi explantado até a triagem
  19. Hipertensão inadequadamente controlada (definida como pressão arterial sistólica ≥ 150 mmHg e/ou pressão arterial diastólica ≥ 100 mmHg) após mais de 2 anos de terapia anti-hipertensiva
  20. História prévia de crise hipertensiva ou encefalopatia hipertensiva
  21. Imagens de TC/RM mostrando tumor circundando ou invadindo um grande lúmen vascular (por exemplo, artéria pulmonar ou veia cava superior)
  22. Sangramento fora do trato gastrointestinal (incluindo hemoptise, sangramento vaginal anormal, etc.) na triagem, ou sangramento de Grau 2 fora do trato gastrointestinal dentro de 3 meses, ou sangramento de Grau 3 ou superior fora do trato gastrointestinal dentro de 6 meses antes da assinatura do TCLE
  23. Atualmente recebendo ou tendo recebido aspirina (> 325mg/dia) ou dipiridamol, ticlopidina, clopidogrel e cilostazol dentro de 7 dias antes da primeira dose dos medicamentos do estudo
  24. Atualmente recebendo ou tendo recebido dose completa de anticoagulantes ou agentes trombolíticos por via oral ou injeção para fins terapêuticos dentro de 7 dias antes da primeira dose dos medicamentos do estudo. A terapia profilática de anticoagulação é permitida para sistemas de infusão intravenosa abertos, desde que a razão normalizada internacional (INR) < 1,5 × LSN) e o tempo de tromboplastina parcial (APTT) estejam dentro da faixa normal dentro de 14 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo. Uso profilático de heparina de baixo peso molecular (i.e. enoxaparina a 40mg/dia) é permitido
  25. Tratamento a longo prazo com administração diária de anti-inflamatórios não esteróides (AINEs). O uso ocasional de AINEs para aliviar sintomas médicos, como dor de cabeça ou febre, é permitido
  26. Evidência mostrando a presença de meteorismo que não pode ser explicado por punção ou cirurgia recente
  27. Presença de feridas graves, não cicatrizadas ou divididas e úlceras ativas ou fraturas não tratadas

  28. Presença de qualquer uma das seguintes condições médicas dentro de 6 meses antes da primeira dose dos medicamentos do estudo:

      1. Sangramento gastrointestinal (melena macroscópica, fezes com sangue, etc., exceto sangramento hemorroidário)
      2. Fístula abdominal ou traqueoesofágica, perfuração gastrointestinal ou abscesso intra-abdominal, ascite maciça identificada pelo investigador (definida como pacientes que requerem drenagem ou tratamento dentro de 2 semanas) ou metástases peritoneais significativas
      3. Obstrução intestinal e/ou sinais ou sintomas clínicos prévios de obstrução gastrointestinal, incluindo obstrução incompleta associada a uma doença preexistente ou requerendo hidratação parenteral de rotina, nutrição parenteral ou alimentação por sonda. Pacientes com obstrução incompleta/síndrome de obstrução/sinais ou sintomas de obstrução intestinal no momento do diagnóstico inicial podem ser elegíveis para inclusão no estudo se receberem tratamento definitivo (cirúrgico) para resolver os sintomas
      4. Inflamação intra-abdominal, incluindo, entre outros, úlcera péptica, diverticulite ou colite
      5. Doença vascular importante (por exemplo, aneurisma da aorta que requer reparo cirúrgico ou associado a trombose arterial periférica recente)
  29. História conhecida de abuso de substâncias psicotrópicas ou uso de drogas
  30. Participar de outro estudo clínico ou ter concluído o tratamento de outro estudo clínico dentro de 14 dias antes do tratamento de estudo planejado neste estudo
  31. Mulheres grávidas ou lactantes
  32. Quaisquer outros fatores que possam levar à descontinuação do estudo avaliados pelo investigador, como outras doenças graves (incluindo doença mental) que requerem terapia concomitante, anormalidades graves nos achados laboratoriais, fatores familiares ou sociais e outras condições que possam afetar a segurança ou a coleta de dados do estudo do paciente