Uno studio clinico per valutare l'efficacia e la sicurezza di Serplulimab (HLX10) in combinazione con Bevacizumab (HLX04) e chemioterapia (XELOX) in pazienti con carcinoma colorettale metastatico (mCRC)

Criterio di inclusione:

• I pazienti sono eleggibili per lo studio se soddisfano tutti i seguenti criteri:

  1. Maschio o femmina di età compresa tra 18 e 75 anni (inclusi) al momento della firma del modulo di consenso informato (ICF)
  2. Adenocarcinoma colorettale metastatico/ricorrente non resecabile confermato istopatologicamente
  3. Sopravvivenza attesa ≥ 12 settimane
  4. - Non aver ricevuto alcuna precedente terapia farmacologica antineoplastica sistemica per adenocarcinoma colorettale metastatico / ricorrente
  5. Tempo dall'ultimo trattamento alla recidiva o progressione ≥ 12 mesi per pazienti che hanno ricevuto in precedenza terapia neoadiuvante/adiuvante
  6. Tempo dalla fine della precedente medicina tradizionale cinese alla prima dose dei farmaci in studio ≥ 2 settimane
  7. Recupero a ≤ Grado 1 di qualsiasi evento avverso correlato al trattamento precedente secondo i Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) del National Cancer Institute (ad eccezione dell'alopecia)
  8. Almeno una lesione misurabile valutata mediante imaging centrale secondo RECIST v1.1, la lesione misurabile non dovrebbe aver ricevuto un trattamento locale come la radioterapia (anche le lesioni localizzate nella precedente area irradiata possono essere considerate come lesioni misurabili accettabili se la progressione è confermata)
  9. Il paziente accetta di fornire campioni di tessuto tumorale archiviati sufficienti o di eseguire la biopsia per la determinazione dell'espressione di PD-L1 e il sequenziamento del genoma di seconda generazione
  10. Punteggio ECOG PS di 0-1 entro 7 giorni prima della prima dose dei farmaci in studio
  11. Negativo (-) antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg), negativo (-) anticorpo centrale dell'epatite B (HBcAb) e assenza di epatite attiva come clinicamente determinato. In caso di positività (+) HBsAg o HBcAb, l'acido desossiribonucleico del virus dell'epatite B (HBV-DNA) deve essere < 1000 copie/mL o 200 UI/mL prima dell'arruolamento (se il limite inferiore di rilevamento del sito dello studio è > 200 UI /mL, i pazienti con HBV-DNA al di sotto del limite inferiore di rilevazione possono essere arruolati)
  12. Anticorpo del virus dell'epatite C (HCV) negativo (-); in caso di anticorpo HCV positivo (+), è necessario un test HCV-RNA negativo per l'arruolamento. I pazienti con co-infezione da epatite B e C devono essere esclusi (positivi per HBsAg o HBcAb e positivi per anticorpi HCV)
  13. Adeguata funzionalità degli organi principali come indicato dai seguenti criteri di laboratorio (nessun trattamento con trasfusioni di sangue, albumina, trombopoietina umana ricombinante o fattore stimolante le colonie [CSF] nei 14 giorni precedenti la prima dose dei farmaci in studio): Sistema ematologico: Neutrofili ( ANC): ≥ 1,5×10 9 /L; Piastrine (PLT) ≥ 100×10 9 /L;Emoglobina (Hb) ≥ 90g/L Funzione epatica:Bilirubina totale (TBIL) ≤ 1,5×limite superiore della norma (ULN) Glutammato aminotransferasi (ALT): ≤ 2,5×ULN; ≤ 5,0×ULN per i pazienti con metastasi epatiche Aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 2,5×ULN; ≤ 5,0×ULN per i pazienti con metastasi epatiche Fosfatasi alcalina (ALP): ≤ 2,5×ULN; ≤ 5,0×ULN per i pazienti con metastasi epatiche e/o ossee; Albumina ≥ 30 g/L Funzione renale: creatinina (Cr) ≤ 1,5×ULN; Clearance della creatinina ≥ 50 ml/min se Cr > 1,5 × ULN; (Calcolato con la formula di Cockcroft-Gault) Coagulazione Tempo di tromboplastina parziale attivata (APTT) ≤ 1,5×ULN Tempo di protrombina (PT) ≤ 1,5×ULN Rapporto normalizzato internazionale (INR) ≤ 1,5×ULN Analisi delle urine/proteine ​​delle urine delle 24 ore Proteine ​​delle urine Esame qualitativo sulle proteine ​​urinarie ≤ 1+; in caso di ≥ 2+, sarà richiesto un test delle proteine ​​delle urine delle 24 ore e se la proteina delle urine delle 24 ore è
  14. Le pazienti di sesso femminile in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo entro 7 giorni prima della prima dose dei farmaci in studio. Per le pazienti di sesso femminile in età fertile e i pazienti di sesso maschile con partner in età fertile, è richiesta almeno una misura contraccettiva accettabile dal punto di vista medico (ad es. dispositivo intrauterino, contraccettivi o preservativo) che continuerà per la durata del trattamento in studio e per almeno 3 mesi dopo l'ultima dose di HLX10/placebo, HLX04/Avastin ® , e per almeno 6 mesi dopo l'ultima dose di chemioterapia, a seconda di quale evento si verifichi per ultimo
  15. Fornire ICF firmato ed è disposto a rispettare tutte le procedure e le regole dello studio come specificato nel protocollo

Criteri di esclusione:

• I pazienti saranno esclusi dallo studio se soddisfano uno dei seguenti criteri di esclusione:

  1. - Altri tumori maligni attivi entro 5 anni prima della prima dose dei farmaci in studio. I pazienti con tumori localizzati che sono stati curati, come carcinoma a cellule basali della pelle, carcinoma a cellule squamose della pelle, carcinoma superficiale della vescica, carcinoma in situ della prostata, carcinoma in situ della cervice, carcinoma in situ della mammella, ecc., possono essere iscritto allo studio
  2. Presenza di metastasi del sistema nervoso centrale (SNC) o leptomeningee
  3. Radioterapia entro 6 mesi prima dell'inizio del trattamento in studio ad eccezione della radioterapia palliativa per disturbi ossei almeno 14 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio; non è consentita la radioterapia che copra più del 30% dell'area del midollo osseo nei 28 giorni precedenti la prima dose
  4. Precedente terapia adiuvante postoperatoria con agenti mirati mirati a EGFR o VEGF/recettore del fattore di crescita dell'endotelio vascolare (VEGFR) (inclusi bevacizumab, cetuximab, panitumumab, aflibercept, regorafenib o biosimilari di questi agenti, ecc.)
  5. Trattamento precedente con qualsiasi costimolazione delle cellule T o inibitori del checkpoint immunitario, inclusi ma non limitati a inibitori CTLA-4, inibitori PD-1, inibitori PD-L1/2 o altri farmaci mirati alle cellule T
  6. Storia nota di grave allergia a qualsiasi anticorpo monoclonale o eccipiente del farmaco in studio
  7. Versamento pleurico incontrollato, versamento pericardico o ascite che richiede un drenaggio frequente dopo un intervento appropriato
  8. Accidente cerebrovascolare, infarto del miocardio, angina instabile, aritmia scarsamente controllata (incluso intervallo QTc ≥ 450 ms nei maschi e ≥ 470 ms nelle femmine) entro 6 mesi (l'intervallo QTc è calcolato con la formula di Fridericia)
  9. Un'insufficienza cardiaca di grado III o IV secondo i criteri della New York Heart Association (NYHA) o una frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) <50% sulla base dell'ecocardiografia
  10. Anamnesi nota di immunodeficienza, incluso test anticorpale positivo per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV), o altri disturbi da immunodeficienza congenita acquisita, o anamnesi di trapianto di organi e trapianto allogenico di midollo osseo
  11. Storia di tubercolosi attiva
  12. Pazienti con polmonite interstiziale pregressa e attuale, pneumoconiosi, polmonite da radiazioni, polmonite da farmaci, funzionalità polmonare gravemente compromessa, ecc. che possono interferire con il rilevamento e la gestione della sospetta tossicità polmonare da farmaci
  13. Pazienti con malattie autoimmuni attualmente attive o con una storia (ad es. polmonite interstiziale, colite, epatite, ipofisite, vasculite, nefrite, ipertiroidismo, ipotiroidismo, incluse ma non limitate a queste malattie o sindromi). Sono ammessi i seguenti pazienti: pazienti con vitiligine o guariti da asma/allergia infantile senza bisogno di alcun intervento in età adulta; pazienti con ipotiroidismo autoimmune-mediato trattati con una dose stabile di ormone tiroideo sostitutivo; pazienti con diabete mellito di tipo I con una dose stabile di insulina
  14. Trattamento con vaccino vivo attenuato entro 28 giorni prima della prima dose del farmaco in studio
  15. - Pazienti che richiedono un trattamento sistemico continuo (per > 7 giorni) con corticosteroidi (> 10 mg/die di prednisone o equivalenti) o altri agenti immunosoppressori entro 14 giorni prima della prima dose del farmaco in studio o durante il periodo dello studio. Steroidi per via inalatoria o topica o sostituzione surrenalica a dosi ≤ 10 mg/die di prednisone o dose equivalente sono consentiti in assenza di malattia autoimmune attiva
  16. Infezione grave (CTCAE> Grado 2) si è verificata entro 4 settimane prima della prima dose dei farmaci in studio, come polmonite grave, batteriemia e complicanze infettive che hanno richiesto il ricovero in ospedale; infiammazione polmonare attiva accompagnata da sintomi o segni clinici rilevanti basati sulla radiografia del torace al basale; sintomi e segni di infezione che richiedono terapia antibiotica per via orale o endovenosa entro 2 settimane prima della prima dose dei farmaci in studio, ad eccezione dell'uso profilattico di antibiotici
  17. Intervento chirurgico maggiore entro 28 giorni prima della prima dose dei farmaci in studio. Un intervento chirurgico maggiore è definito come un intervento chirurgico che richiede almeno 3 settimane di recupero postoperatorio prima di ricevere il trattamento in questo studio
  18. Hanno precedentemente ricevuto l'impianto di stent intestinale e lo stent intestinale non è stato espiantato fino allo screening
  19. Ipertensione non adeguatamente controllata (definita come pressione arteriosa sistolica ≥ 150 mmHg e/o pressione arteriosa diastolica ≥ 100 mmHg) dopo più di 2 anni di terapia antipertensiva
  20. Storia precedente di crisi ipertensive o encefalopatia ipertensiva
  21. Immagini TC/MRI che mostrano un tumore che circonda o invade un ampio lume vascolare (ad es. arteria polmonare o vena cava superiore)
  22. Sanguinamento al di fuori del tratto gastrointestinale (inclusi emottisi, sanguinamento vaginale anomalo, ecc.) allo screening, o sanguinamento di grado 2 al di fuori del tratto gastrointestinale entro 3 mesi, o sanguinamento di grado 3 o superiore al di fuori del tratto gastrointestinale entro 6 mesi prima della firma dell'ICF
  23. Attualmente riceve o ha ricevuto aspirina (> 325 mg/giorno) o dipiridamolo, ticlopidina, clopidogrel e cilostazolo nei 7 giorni precedenti la prima dose dei farmaci in studio
  24. Ricevere o aver ricevuto una dose completa di anticoagulanti o agenti trombolitici per via orale o per iniezione per scopi terapeutici entro 7 giorni prima della prima dose dei farmaci in studio. La terapia anticoagulante profilattica è consentita per i sistemi di infusione endovenosa aperti a condizione che il rapporto internazionale normalizzato (INR) < 1,5 × ULN) e il tempo di tromboplastina parziale (APTT) rientrino nell'intervallo normale entro 14 giorni prima della prima dose del farmaco in studio. Uso profilattico di eparina a basso peso molecolare (es. enoxaparina a 40 mg/giorno) è consentito
  25. Trattamento a lungo termine con somministrazione giornaliera di farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS). È consentito l'uso occasionale di FANS per alleviare sintomi medici come mal di testa o febbre
  26. Prove che mostrano la presenza di meteorismo che non può essere spiegato da punture o interventi chirurgici recenti
  27. Presenza di ferite gravi, non cicatrizzate o divise e ulcere attive o fratture non trattate

  28. Presenza di una qualsiasi delle seguenti condizioni mediche entro 6 mesi prima della prima dose dei farmaci oggetto dello studio:

      1. Sanguinamento gastrointestinale (melena macroscopica, feci sanguinolente, ecc., ad eccezione del sanguinamento emorroidario)
      2. Fistola addominale o tracheoesofagea, perforazione gastrointestinale o ascite intra-addominale, ascite massiccia identificata dallo sperimentatore (definita come pazienti che richiedono drenaggio o gestione entro 2 settimane) o metastasi peritoneali significative
      3. Ostruzione intestinale e/o precedenti segni clinici o sintomi di ostruzione gastrointestinale, inclusa ostruzione incompleta associata a una malattia preesistente o che richiede idratazione parenterale di routine, nutrizione parenterale o alimentazione tramite sondino. I pazienti con ostruzione incompleta/sindrome da ostruzione/segni o sintomi di ostruzione intestinale al momento della diagnosi iniziale possono essere idonei per l'arruolamento nello studio se ricevono un trattamento (chirurgico) definitivo per risolvere i sintomi
      4. Infiammazione intra-addominale, inclusa ma non limitata a ulcera peptica, diverticolite o colite
      5. Malattia vascolare maggiore (ad esempio, aneurisma aortico che richiede riparazione chirurgica o associato a recente trombosi dell'arteria periferica)
  29. Storia nota di abuso di sostanze psicotrope o uso di droghe
  30. Partecipare a un altro studio clinico o aver completato il trattamento di un altro studio clinico entro 14 giorni prima del trattamento di studio pianificato in questo studio
  31. Donne in gravidanza o in allattamento
  32. Qualsiasi altro fattore che possa portare all'interruzione dello studio valutato dallo sperimentatore, come altre gravi malattie (incluse le malattie mentali) che richiedono una terapia concomitante, gravi anomalie nei risultati di laboratorio, fattori familiari o sociali e altre condizioni che potrebbero influire sulla sicurezza o sulla raccolta dei dati dello studio del paziente