Eine klinische Studie zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit von Serplulimab (HLX10) in Kombination mit Bevacizumab (HLX04) und einer Chemotherapie (XELOX) bei Patienten mit metastasiertem Darmkrebs (mCRC)

Einschlusskriterien:

• Patienten sind für die Studie geeignet, wenn sie alle folgenden Kriterien erfüllen:

  1. Mann oder Frau im Alter von 18 bis 75 Jahren (einschließlich) zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung (ICF)
  2. Histopathologisch bestätigtes nicht resezierbares metastasiertes/rezidivierendes kolorektales Adenokarzinom
  3. Erwartetes Überleben ≥ 12 Wochen
  4. Keine vorherige systemische antineoplastische medikamentöse Therapie für metastasiertes/rezidivierendes kolorektales Adenokarzinom erhalten haben
  5. Zeit von der letzten Behandlung bis zum Wiederauftreten oder Fortschreiten ≥ 12 Monate bei Patienten, die zuvor eine neoadjuvante/adjuvante Therapie erhalten haben
  6. Zeit vom Ende der vorherigen traditionellen chinesischen Medizin bis zur ersten Dosis der Studienmedikamente ≥ 2 Wochen
  7. Erholung auf ≤ Grad 1 aller UE im Zusammenhang mit der vorherigen Behandlung gemäß den Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) des National Cancer Institute (außer Alopezie)
  8. Mindestens eine messbare Läsion, bewertet durch zentrale Bildgebung gemäß RECIST v1.1, die messbare Läsion sollte keine lokale Behandlung wie Strahlentherapie erhalten haben (Läsionen, die sich im zuvor bestrahlten Bereich befinden, können ebenfalls als akzeptable messbare Läsionen betrachtet werden, wenn eine Progression bestätigt wird)
  9. Der Patient verpflichtet sich, ausreichend archivierte Tumorgewebeproben zur Verfügung zu stellen oder eine Biopsie zur Bestimmung der PD-L1-Expression und zur Sequenzierung des Genoms der zweiten Generation durchzuführen
  10. ECOG-PS-Score von 0–1 innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Studienmedikamente
  11. Negatives (-) Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg), negativer (-) Hepatitis-B-Core-Antikörper (HBcAb) und das Fehlen einer aktiven Hepatitis, wie klinisch festgestellt. Im Fall von positivem (+) HBsAg oder HBcAb sollte die Hepatitis-B-Virus-Desoxyribonukleinsäure (HBV-DNA) < 1000 Kopien/ml oder 200 IE/ml vor der Aufnahme sein (wenn die untere Nachweisgrenze des Studienzentrums > 200 IE ist). /mL, Patienten mit HBV-DNA unterhalb der unteren Nachweisgrenze dürfen aufgenommen werden)
  12. Negativ (-) Hepatitis-C-Virus (HCV)-Antikörper; im Falle eines positiven (+) HCV-Antikörpers ist ein negativer HCV-RNA-Test für die Einschreibung erforderlich. Patienten mit Koinfektion mit Hepatitis B und C sollten ausgeschlossen werden (positiv für HBsAg oder HBcAb und positiv für HCV-Antikörper)
  13. Angemessene Funktion der Hauptorgane gemäß den folgenden Laborkriterien (keine Behandlung mit Bluttransfusionen, Albumin, rekombinantem humanem Thrombopoietin oder Kolonie-stimulierendem Faktor [CSF] innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis der Studienmedikamente): Hämatologisches System: Neutrophile ( ANC): ≥ 1,5 × 10 9 /L; Blutplättchen (PLT) ≥ 100 × 10 9 /l; Hämoglobin (Hb) ≥ 90 g/l Leberfunktion: Gesamtbilirubin (TBIL) ≤ 1,5 × Obergrenze des Normalwerts (ULN) Glutamataminotransferase (ALT): ≤ 2,5 × ULN; ≤ 5,0 × ULN bei Patienten mit Lebermetastasen Aspartataminotransferase (AST) ≤ 2,5 × ULN; ≤ 5,0 × ULN für Patienten mit Lebermetastasen Alkalische Phosphatase (ALP): ≤ 2,5 × ULN; ≤ 5,0 × ULN für Patienten mit Leber- und/oder Knochenmetastasen; Albumin ≥ 30 g/L Nierenfunktion: Kreatinin (Cr) ≤ 1,5×ULN; Kreatinin-Clearance ≥ 50 ml/min, wenn Cr > 1,5 × ULN; (berechnet nach Cockcroft-Gault-Formel) Gerinnung Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (APTT) ≤ 1,5 × ULN Prothrombinzeit (PT) ≤ 1,5 × ULN International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5 × ULN Urinanalyse/24-Stunden-Urinprotein Urinprotein Qualitative Untersuchung auf Urinprotein ≤ 1+; bei ≥ 2+ ist ein 24-Stunden-Urin-Proteintest erforderlich, und wenn der 24-Stunden-Urin-Protein ist
  14. Weibliche Patientinnen im gebärfähigen Alter sollten innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Studienmedikamente einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben. Für weibliche Patienten im gebärfähigen Alter und männliche Patienten mit gebärfähigen Partnern ist mindestens eine medizinisch akzeptable Verhütungsmaßnahme (z. B. Intrauterinpessar, Verhütungsmittel oder Kondom) erforderlich und wird für die Dauer der Studienbehandlung und für mindestens fortgesetzt 3 Monate nach der letzten Dosis von HLX10/Placebo, HLX04/Avastin ® und für mindestens 6 Monate nach der letzten Dosis einer Chemotherapie, je nachdem, was später eintritt
  15. Stellen Sie eine unterzeichnete ICF bereit und ist bereit, alle im Protokoll festgelegten Studienverfahren und -regeln einzuhalten

Ausschlusskriterien:

• Patienten werden von der Studie ausgeschlossen, wenn sie eines der folgenden Ausschlusskriterien erfüllen:

  1. Andere aktive Malignome innerhalb von 5 Jahren vor der ersten Dosis der Studienmedikamente. Patienten mit lokalisierten Tumoren, die geheilt wurden, wie Basalzellkarzinom der Haut, Plattenepithelkarzinom der Haut, oberflächlicher Blasenkrebs, Karzinom in situ der Prostata, Karzinom in situ des Gebärmutterhalses, Karzinom in situ der Brust usw., können sein im Studium eingeschrieben
  2. Vorhandensein von zentralen Nervensystems (ZNS) oder leptomeningealen Metastasen
  3. Strahlentherapie innerhalb von 6 Monaten vor Beginn der Studienbehandlung mit Ausnahme der palliativen Strahlentherapie bei Knochenerkrankungen mindestens 14 Tage vor Beginn der Studienbehandlung; Eine Strahlentherapie, die mehr als 30 % der Knochenmarkfläche innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis abdeckt, ist nicht zulässig
  4. Vorherige postoperative adjuvante Therapie mit zielgerichteten Wirkstoffen, die auf EGFR oder VEGF/vaskulären endothelialen Wachstumsfaktorrezeptor (VEGFR) abzielen (einschließlich Bevacizumab, Cetuximab, Panitumumab, Aflibercept, Regorafenib oder Biosimilars dieser Wirkstoffe usw.)
  5. Vorherige Behandlung mit T-Zell-Kostimulations- oder Immun-Checkpoint-Inhibitoren, einschließlich, aber nicht beschränkt auf CTLA-4-Inhibitoren, PD-1-Inhibitoren, PD-L1/2-Inhibitoren oder andere Medikamente, die auf T-Zellen abzielen
  6. Bekannte Vorgeschichte einer schweren Allergie gegen monoklonale Antikörper oder Hilfsstoffe des Studienmedikaments
  7. Unkontrollierter Pleuraerguss, Perikarderguss oder Aszites, der nach entsprechender Intervention häufige Drainage erfordert
  8. Schlaganfall, Myokardinfarkt, instabile Angina pectoris, schlecht kontrollierte Arrhythmie (einschließlich QTc-Intervall ≥ 450 ms bei Männern und ≥ 470 ms bei Frauen) innerhalb von 6 Monaten (das QTc-Intervall wird nach Fridericias Formel berechnet)
  9. Eine Herzinsuffizienz Grad III oder IV gemäß den Kriterien der New York Heart Association (NYHA) oder eine linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < 50 % basierend auf Echokardiographie
  10. Bekannte Vorgeschichte von Immunschwäche, einschließlich positivem Antikörpertest gegen das humane Immundefizienzvirus (HIV), oder andere erworbene, angeborene Immunschwächekrankheiten oder Vorgeschichte von Organtransplantationen und allogener Knochenmarktransplantation
  11. Geschichte der aktiven Tuberkulose
  12. Patienten mit früherer und aktueller interstitieller Pneumonie, Pneumokoniose, Strahlenpneumonitis, arzneimittelbedingter Pneumonie, stark eingeschränkter Lungenfunktion usw., die die Erkennung und Behandlung einer vermuteten arzneimittelbedingten Lungentoxizität beeinträchtigen können
  13. Patienten mit gegenwärtig aktiven oder anamnestisch bekannten Autoimmunerkrankungen (z. B. interstitielle Pneumonie, Colitis, Hepatitis, Hypophysitis, Vaskulitis, Nephritis, Hyperthyreose, Hypothyreose, einschließlich, aber nicht beschränkt auf diese Krankheiten oder Syndrome). Die folgenden Patienten sind zugelassen: Patienten mit Vitiligo oder genesenem Asthma/Allergie im Kindesalter, ohne dass ein Eingriff im Erwachsenenalter erforderlich ist; Patienten mit autoimmunvermittelter Hypothyreose, die mit einer stabilen Dosis eines Schilddrüsenersatzhormons behandelt werden; Patienten mit Diabetes mellitus Typ I mit einer stabilen Insulindosis
  14. Behandlung mit attenuiertem Lebendimpfstoff innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments
  15. Patienten, die eine kontinuierliche (für > 7 Tage) systemische Behandlung mit Kortikosteroiden (> 10 mg/Tag Prednison oder Äquivalente) oder anderen Immunsuppressiva innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments oder während des Studienzeitraums benötigen. Inhalative oder topische Steroide oder Nebennierenersatz in Dosen von ≤ 10 mg/Tag Prednison oder einer äquivalenten Dosis sind zulässig, wenn keine aktive Autoimmunerkrankung vorliegt
  16. Schwere Infektion (CTCAE > Grad 2) trat innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienmedikamente auf, wie z. B. schwere Lungenentzündung, Bakteriämie und Infektionskomplikationen, die einen Krankenhausaufenthalt erforderlich machten; aktive Lungenentzündung, begleitet von relevanten klinischen Symptomen oder Anzeichen basierend auf Röntgenaufnahmen des Brustkorbs zu Studienbeginn; Symptome und Anzeichen einer Infektion, die innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis der Studienmedikamente eine orale oder intravenöse Antibiotikatherapie erfordern, mit Ausnahme der prophylaktischen Anwendung von Antibiotika
  17. Größere Operation innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis der Studienmedikamente. Eine größere Operation ist definiert als eine Operation, die mindestens 3 Wochen postoperativer Genesung erfordert, bevor sie in dieser Studie behandelt wird
  18. Haben zuvor eine Darmstent-Implantation erhalten und der Darmstent wurde bis zum Screening nicht explantiert
  19. Unzureichend kontrollierte Hypertonie (definiert als systolischer Blutdruck ≥ 150 mmHg und/oder diastolischer Blutdruck ≥ 100 mmHg) nach mehr als 2 Jahren antihypertensiver Therapie
  20. Vorgeschichte einer hypertensiven Krise oder hypertensiven Enzephalopathie
  21. CT/MRT-Bilder, die einen Tumor zeigen, der ein großes Gefäßlumen (z. B. Pulmonalarterie oder obere Hohlvene) umgibt oder in dieses eindringt
  22. Blutungen außerhalb des Gastrointestinaltrakts (einschließlich Hämoptyse, abnorme vaginale Blutungen usw.) beim Screening oder Blutungen außerhalb des Gastrointestinaltrakts Grad 2 innerhalb von 3 Monaten oder Blutungen außerhalb des Gastrointestinaltrakts Grad 3 oder höher innerhalb von 6 Monaten vor Unterzeichnung der ICF
  23. - Derzeit erhalten oder erhalten haben Aspirin (> 325 mg / Tag) oder Dipyridamol, Ticlopidin, Clopidogrel und Cilostazol innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Studienmedikamente
  24. - Derzeit erhalten oder haben eine volle Dosis von Antikoagulanzien oder Thrombolytika oral oder injiziert zu therapeutischen Zwecken innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Studienmedikamente erhalten. Eine prophylaktische Antikoagulationstherapie ist für offene intravenöse Infusionssysteme zulässig, solange die international normalisierte Ratio (INR) < 1,5 × ULN) und die partielle Thromboplastinzeit (APTT) danach innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments im normalen Bereich liegen. Prophylaktische Anwendung von niedermolekularem Heparin (d.h. Enoxaparin mit 40 mg/Tag) ist erlaubt
  25. Langzeitbehandlung mit täglicher Gabe von nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAIDs). Die gelegentliche Anwendung von NSAIDs zur Linderung medizinischer Symptome wie Kopfschmerzen oder Fieber ist erlaubt
  26. Hinweise auf das Vorhandensein von Meteorismus, der nicht durch eine Punktion oder eine kürzlich durchgeführte Operation erklärt werden kann
  27. Vorhandensein von schweren, nicht geheilten oder gespaltenen Wunden und aktiven Geschwüren oder unbehandelten Frakturen

  28. Vorhandensein einer der folgenden Erkrankungen innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis der Studienmedikamente:

      1. Magen-Darm-Blutungen (makroskopisches Meläna, blutiger Stuhl usw., außer Hämorrhoidalblutung)
      2. Abdominale oder tracheoösophageale Fistel, gastrointestinale Perforation oder intraabdominaler Abszess, vom Prüfarzt identifizierter massiver Aszites (definiert als Patienten, die eine Drainage oder Behandlung innerhalb von 2 Wochen benötigen) oder signifikante peritoneale Metastasen
      3. Darmobstruktion und/oder frühere klinische Anzeichen oder Symptome einer gastrointestinalen Obstruktion, einschließlich unvollständiger Obstruktion, die mit einer vorbestehenden Krankheit einhergeht oder routinemäßige parenterale Flüssigkeitszufuhr, parenterale Ernährung oder Sondenernährung erfordert. Patienten mit unvollständiger Obstruktion/Obstruktionssyndrom/Anzeichen oder Symptomen einer Darmobstruktion zum Zeitpunkt der Erstdiagnose können für die Aufnahme in die Studie in Frage kommen, wenn sie eine definitive (chirurgische) Behandlung zur Beseitigung der Symptome erhalten
      4. Intraabdominale Entzündung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Magengeschwüre, Divertikulitis oder Colitis
      5. Schwere Gefäßerkrankung (z. B. Aortenaneurysma, das eine chirurgische Reparatur erfordert oder mit kürzlich aufgetretener Thrombose der peripheren Arterie verbunden ist)
  29. Bekannter Missbrauch von psychotropen Substanzen oder Drogenkonsum in der Vorgeschichte
  30. Teilnahme an einer anderen klinischen Studie oder Abschluss der Behandlung einer anderen klinischen Studie innerhalb von 14 Tagen vor der geplanten Studienbehandlung in dieser Studie
  31. Schwangere oder stillende Frauen
  32. Alle anderen Faktoren, die zu einem Studienabbruch führen können, wie vom Prüfarzt beurteilt, wie andere schwere Krankheiten (einschließlich psychischer Erkrankungen), die eine Begleittherapie erfordern, schwerwiegende Anomalien der Laborbefunde, familiäre oder soziale Faktoren und andere Bedingungen, die möglicherweise die Sicherheit oder die Erhebung von Studiendaten beeinträchtigen des Patienten