En klinisk undersøgelse til evaluering af effektivitet og sikkerhed af Serplulimab (HLX10) kombineret med Bevacizumab (HLX04) og kemoterapi (XELOX) hos patienter med metastatisk kolorektal cancer (mCRC)

Inklusionskriterier:

• Patienter er kvalificerede til undersøgelsen, hvis de opfylder alle følgende kriterier:

  1. Mand eller kvinde i alderen 18-75 år (inklusive) på tidspunktet for underskrivelsen af ​​den informerede samtykkeformular (ICF)
  2. Histopatologisk bekræftet ikke-operabelt metastatisk/tilbagevendende kolorektalt adenokarcinom
  3. Forventet overlevelse ≥ 12 uger
  4. Har ikke modtaget nogen tidligere systemisk antineoplastisk lægemiddelbehandling for metastatisk/tilbagevendende kolorektalt adenokarcinom
  5. Tid fra sidste behandling til recidiv eller progression ≥ 12 måneder for patienter, der tidligere har modtaget neoadjuverende/adjuverende behandling
  6. Tid fra slutningen af ​​tidligere traditionel kinesisk medicin til den første dosis af undersøgelsesmedicinen ≥ 2 uger
  7. Gendannelse til ≤ grad 1 af enhver AE relateret til den tidligere behandling i henhold til National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) (undtagen alopeci)
  8. Mindst én målbar læsion vurderet ved central billeddannelse i henhold til RECIST v1.1, den målbare læsion bør ikke have modtaget lokal behandling såsom strålebehandling (læsioner lokaliseret i det tidligere bestrålede område kan også betragtes som acceptable målbare læsioner, hvis progression er bekræftet)
  9. Paitent indvilliger i at levere tilstrækkelige arkivtumorvævsprøver eller udføre biopsi til bestemmelse af PD-L1-ekspression og anden generations genomsekventering
  10. ECOG PS-score på 0-1 inden for 7 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlerne
  11. Negativt (-) hepatitis B overfladeantigen (HBsAg), negativt (-) hepatitis B kerneantistof (HBcAb) og fraværet af aktiv hepatitis som klinisk bestemt. I tilfælde af positivt (+) HBsAg eller HBcAb, bør hepatitis B-virus deoxyribonukleinsyre (HBV-DNA) være < 1000 kopier/ml eller 200 IE/ml før optagelse (hvis den nedre grænse for detektion af undersøgelsesstedet er > 200 IE /ml, patient med HBV-DNA under den nedre detektionsgrænse tillades tilmeldt)
  12. Negativt (-) hepatitis C-virus (HCV) antistof; i tilfælde af positivt (+) HCV-antistof kræves en negativ HCV-RNA-test for tilmelding. Patienter med samtidig infektion med hepatitis B og C bør udelukkes (positive for HBsAg eller HBcAb og positive for HCV-antistof)
  13. Tilstrækkelige større organer fungerer som angivet af følgende laboratoriekriterier (ingen behandling med blodtransfusioner, albumin, rekombinant humant trombopoietin eller kolonistimulerende faktor [CSF] inden for 14 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidler): Hæmatologisk system: neutrofiler ( ANC): ≥ 1,5 x 109/L; Blodplader (PLT) ≥ 100×10 9 /L; Hæmoglobin (Hb) ≥ 90g/L Leverfunktion: Total bilirubin (TBIL) ≤ 1,5×øvre grænse for normal (ULN) Glutamataminotransferase (ALT): ≤ULN 2. ≤ 5,0×ULN for patienter med levermetastaser Aspartataminotransferase (AST) ≤ 2,5×ULN; ≤ 5,0×ULN for patienter med levermetastaser Alkaline Phosphatase(ALP): ≤ 2,5×ULN; ≤ 5,0×ULN for patienter med lever- og/eller knoglemetastaser; Albumin ≥ 30 g/L Nyrefunktion: Kreatinin (Cr) ≤ 1,5×ULN; Kreatininclearance ≥ 50 ml/min, hvis Cr > 1,5 × ULN; (Beregnet ved Cockcroft-Gault-formel) Koagulation Aktiveret partiel tromboplastintid (APTT) ≤ 1,5×ULN Protrombintid (PT) ≤ 1,5×ULN International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5×ULN Urinalyse/24-timers protein Kvalit urinprotein Urinundersøgelse på urinprotein ≤ 1+; i tilfælde af ≥ 2+ vil en 24-timers urinproteintest være påkrævet, og hvis 24-timers urinproteinet er
  14. Kvindelige patienter i den fødedygtige alder bør have en negativ serumgraviditetstest inden for 7 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidler. For kvindelige patienter i den fødedygtige alder og mandlige patienter med partnere i den fødedygtige alder kræves mindst én medicinsk acceptabel prævention (f.eks. intrauterin anordning, præventionsmidler eller kondom) og vil fortsætte under undersøgelsesbehandlingens varighed og i mindst 3 måneder efter den sidste dosis HLX10/placebo, HLX04/Avastin ® , og i mindst 6 måneder efter den sidste dosis kemoterapi, alt efter hvad der indtræffer senere
  15. Giv underskrevet ICF og er villig til at overholde alle undersøgelsesprocedurer og regler som specificeret i protokollen

Ekskluderingskriterier:

• Patienter vil blive udelukket fra undersøgelsen, hvis de opfylder et af følgende eksklusionskriterier:

  1. Andre aktive maligniteter inden for 5 år før den første dosis af undersøgelseslægemidler. Patienter med lokaliserede tumorer, der er blevet helbredt, såsom basalcellekarcinom i huden, pladecellecarcinom i huden, overfladisk blærekræft, carcinom in situ af prostata, carcinom in situ af livmoderhalsen, carcinom in situ af bryst, osv. tilmeldt studiet
  2. Tilstedeværelse af centralnervesystem (CNS) eller leptomeningeale metastaser
  3. Strålebehandling inden for 6 måneder før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling med undtagelse af palliativ strålebehandling til knoglelidelser mindst 14 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling; strålebehandling, der dækker mere end 30 % af knoglemarvsområdet inden for 28 dage før den første dosis, er ikke tilladt
  4. Forudgående postoperativ adjuverende terapi med målrettede midler rettet mod EGFR eller VEGF/vaskulær endotelvækstfaktorreceptor (VEGFR) (inklusive bevacizumab, cetuximab, panitumumab, aflibercept, regorafenib eller biosimilarer af disse midler osv.)
  5. Forudgående behandling med enhver T-celle-costimulerings- eller immuncheckpoint-hæmmere, inklusive men ikke begrænset til CTLA-4-hæmmere, PD-1-hæmmere, PD-L1/2-hæmmere eller andre lægemidler rettet mod T-celler
  6. Kendt historie med alvorlig allergi over for ethvert monoklonalt antistof eller hjælpestoffer til undersøgelseslægemidler
  7. Ukontrolleret pleural effusion, perikardiel effusion eller ascites, der kræver hyppig dræning efter passende indgreb
  8. Cerebrovaskulær ulykke, myokardieinfarkt, ustabil angina, dårligt kontrolleret arytmi (inklusive QTc-interval ≥ 450 ms hos mænd og ≥ 470 ms hos kvinder) inden for 6 måneder (QTc-interval er beregnet ved Fridericias formel)
  9. En hjerteinsufficiens af grad III eller IV i henhold til New York Heart Association (NYHA) kriterier eller en venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) < 50 % baseret på ekkokardiografi
  10. Kendt historie med immundefekt, herunder positiv human immundefekt virus (HIV) antistoftest, eller andre erhvervede, medfødte immundefekter, eller historie med organtransplantation og allogen knoglemarvstransplantation
  11. Historie om aktiv tuberkulose
  12. Patienter med tidligere og nuværende interstitiel lungebetændelse, pneumokoniose, strålingspneumonitis, lægemiddelrelateret lungebetændelse, alvorligt nedsat lungefunktion osv., der kan interferere med påvisning og håndtering af formodet lægemiddelrelateret lungetoksicitet
  13. Patienter med aktuelt aktive eller en historie med autoimmune sygdomme (f.eks. interstitiel lungebetændelse, colitis, hepatitis, hypofysitis, vaskulitis, nefritis, hyperthyroidisme, hypothyroidisme, inklusive men ikke begrænset til disse sygdomme eller syndromer). Følgende patienter er tilladt: patienter med vitiligo eller genoprettet astma/allergi hos børn uden behov for intervention i voksenalderen; patienter med autoimmun-medieret hypothyroidisme behandlet med en stabil dosis af thyreoideaerstatningshormon; patienter med type I diabetes mellitus med en stabil dosis insulin
  14. Behandling med levende svækket vaccine inden for 28 dage før den første dosis af forsøgslægemidlet
  15. Patienter, som kræver kontinuerlig (i > 7 dage) systemisk behandling med kortikosteroider (> 10 mg/dag prednison eller tilsvarende) eller andre immunsuppressive midler inden for 14 dage før den første dosis af forsøgslægemidlet eller i løbet af undersøgelsesperioden. Inhalerede eller topiske steroider eller binyrebarriere i doser ≤ 10 mg/dag prednison eller tilsvarende dosis er tilladt i fravær af aktiv autoimmun sygdom
  16. Alvorlig infektion (CTCAE>Grad 2) forekom inden for 4 uger før den første dosis af undersøgelseslægemidler, såsom svær lungebetændelse, bakteriæmi og infektionskomplikationer, der kræver hospitalsindlæggelse; aktiv lungebetændelse ledsaget af relevante kliniske symptomer eller tegn baseret på røntgen af ​​thorax ved baseline; symptomer og tegn på infektion, der kræver oral eller intravenøs antibiotikabehandling inden for 2 uger før den første dosis af undersøgelseslægemidler, undtagen profylaktisk brug af antibiotika
  17. Større operation inden for 28 dage før den første dosis af undersøgelsesmedicin. En større operation er defineret som en operation, der tager mindst 3 ugers postoperativ restitution, før den modtager behandling i denne undersøgelse
  18. Har tidligere modtaget tarmstentimplantation og tarmstenten er ikke eksplanteret før screening
  19. Utilstrækkeligt kontrolleret hypertension (defineret som systolisk blodtryk ≥ 150 mmHg og/eller diastolisk blodtryk ≥ 100 mmHg) efter mere end 2 års antihypertensiv behandling
  20. Tidligere hypertensiv krise eller hypertensiv encefalopati
  21. CT/MRI-billeder, der viser tumor, der omkranser eller invaderer et stort vaskulært lumen (f.eks. pulmonal arterie eller superior vena cava)
  22. Blødning uden for mave-tarmkanalen (inklusive hæmoptyse, unormal vaginal blødning osv.) ved screening eller grad 2 blødning uden for mave-tarmkanalen inden for 3 måneder, eller grad 3 eller højere blødning uden for mave-tarmkanalen inden for 6 måneder før underskrivelse af ICF
  23. I øjeblikket modtager eller har modtaget aspirin (> 325 mg/dag) eller dipyridamol, ticlopidin, clopidogrel og cilostazol inden for 7 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidler
  24. Modtager i øjeblikket eller har modtaget fuld dosis af antikoagulantia eller trombolytiske midler via oral eller injektion til terapeutiske formål inden for 7 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidler. Profylaktisk antikoaguleringsterapi er tilladt for åbne intravenøse infusionssystemer, så længe det internationale normaliserede forhold (INR) < 1,5×ULN) og partiel tromboplastintid (APTT) er inden for normalområdet derefter inden for 14 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet. Profylaktisk brug af lavmolekylært heparin (dvs. enoxaparin ved 40 mg/dag) er tilladt
  25. Langtidsbehandling med daglig administration af ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler (NSAID). Lejlighedsvis brug af NSAID til at lindre medicinske symptomer såsom hovedpine eller feber er tilladt
  26. Beviser, der viser tilstedeværelsen af ​​meteorisme, der ikke kan forklares ved punktering eller nylig operation
  27. Tilstedeværelse af alvorlige, uhelede eller splittede sår og aktive sår eller ubehandlede frakturer

  28. Tilstedeværelse af en af ​​følgende medicinske tilstande inden for 6 måneder før den første dosis af undersøgelseslægemidler:

      1. Gastrointestinal blødning (makroskopisk melena, blodig afføring osv., undtagen hæmoride blødning)
      2. Abdominal eller trakeøsofageal fistel, gastrointestinal perforation eller intraabdominalabscess, massiv ascites identificeret af investigator (defineret som patienter, der kræver dræning eller behandling inden for 2 uger) eller betydelige peritoneale metastaser
      3. Intestinal obstruktion og/eller tidligere kliniske tegn eller symptomer på gastrointestinal obstruktion, herunder ufuldstændig obstruktion forbundet med en allerede eksisterende sygdom eller som kræver rutinemæssig parenteral hydrering, parenteral ernæring eller sondeernæring. Patienter med ufuldstændig obstruktion/obstruktionssyndrom/tegn eller symptomer på intestinal obstruktion på tidspunktet for den første diagnose kan være berettiget til undersøgelsesindskrivning, hvis de modtager definitiv (kirurgisk) behandling for at løse symptomer
      4. Intraabdominal betændelse, herunder men ikke begrænset til mavesår, diverticulitis eller colitis
      5. Større vaskulær sygdom (f.eks. aortaaneurisme, der kræver kirurgisk reparation eller forbundet med nylig perifer arterietrombose)
  29. Kendt historie om psykotropisk stofmisbrug eller stofbrug
  30. Deltagelse i en anden klinisk undersøgelse eller har afsluttet behandlingen af ​​en anden klinisk undersøgelse inden for 14 dage før den planlagte undersøgelsesbehandling i denne undersøgelse
  31. Gravide eller ammende kvinder
  32. Alle andre faktorer, der kan føre til afbrydelse af undersøgelsen vurderet af investigator, såsom andre alvorlige sygdomme (herunder mental sygdom), der kræver samtidig behandling, alvorlige abnormiteter i laboratoriefund, familiemæssige eller sociale faktorer og andre forhold, der muligvis påvirker sikkerheden eller indsamlingen af ​​undersøgelsesdata af patienten