Une étude clinique pour évaluer l'efficacité et l'innocuité du serplulimab (HLX10) associé au bévacizumab (HLX04) et à la chimiothérapie (XELOX) chez les patients atteints d'un cancer colorectal métastatique (mCRC)

Critère d'intégration:

• Les patients sont éligibles pour l'étude s'ils répondent à tous les critères suivants :

  1. Homme ou femme âgé de 18 à 75 ans (inclus) au moment de la signature du formulaire de consentement éclairé (ICF)
  2. Adénocarcinome colorectal métastatique/récidivant non résécable confirmé par histopathologie
  3. Espérance de survie ≥ 12 semaines
  4. N'avoir reçu aucun traitement médicamenteux antinéoplasique systémique antérieur pour un adénocarcinome colorectal métastatique/récidivant
  5. Délai entre le dernier traitement et la récidive ou la progression ≥ 12 mois pour les patients ayant déjà reçu un traitement néoadjuvant/adjuvant
  6. Délai entre la fin de la médecine traditionnelle chinoise précédente et la première dose des médicaments à l'étude ≥ 2 semaines
  7. Récupération à ≤ Grade 1 de tout EI lié au traitement précédent selon les critères de terminologie communs du National Cancer Institute pour les événements indésirables (NCI-CTCAE) (sauf pour l'alopécie)
  8. Au moins une lésion mesurable évaluée par imagerie centrale selon RECIST v1.1, la lésion mesurable ne doit pas avoir reçu de traitement local tel que la radiothérapie (les lésions situées dans la zone irradiée précédente peuvent également être considérées comme des lésions mesurables acceptables si la progression est confirmée)
  9. Le patient accepte de fournir suffisamment d'échantillons de tissu tumoral d'archives ou d'effectuer une biopsie pour la détermination de l'expression de PD-L1 et le séquençage du génome de deuxième génération
  10. Score ECOG PS de 0-1 dans les 7 jours précédant la première dose des médicaments à l'étude
  11. Négatif (-) antigène de surface de l'hépatite B (HBsAg), négatif (-) anticorps de base de l'hépatite B (HBcAb) et absence d'hépatite active déterminée cliniquement. En cas de positif (+) HBsAg ou HBcAb, l'acide désoxyribonucléique du virus de l'hépatite B (VHB-ADN) doit être < 1000 copies/mL ou 200 UI/mL avant l'inscription (si la limite inférieure de détection du site d'étude est > 200 UI /mL, le patient dont l'ADN du VHB est inférieur à la limite inférieure de détection est autorisé à être inscrit)
  12. Anticorps négatif (-) contre le virus de l'hépatite C (VHC); en cas d'anticorps anti-VHC positifs (+), un test ARN-VHC négatif est requis pour l'inscription. Les patients co-infectés par l'hépatite B et C doivent être exclus (positifs pour HBsAg ou HBcAb et positifs pour les anticorps anti-VHC)
  13. Fonction adéquate des principaux organes, comme indiqué par les critères de laboratoire suivants (aucun traitement par transfusion sanguine, albumine, thrombopoïétine humaine recombinante ou facteur de stimulation des colonies [CSF] dans les 14 jours précédant la première dose des médicaments à l'étude) : système hématologique : neutrophiles ( ANC) : ≥ 1,5×10 9 /L ; Plaquettes (PLT) ≥ 100×10 9 /L;Hémoglobine (Hb) ≥ 90g/L Fonction hépatique :Bilirubine totale (TBIL) ≤ 1,5×limite supérieure de la normale (LSN) Glutamate aminotransférase (ALT) : ≤ 2,5×LSN ; ≤ 5,0 × LSN pour les patients présentant des métastases hépatiques Aspartate aminotransférase (AST) ≤ 2,5 × LSN ; ≤ 5,0 × LSN pour les patients présentant des métastases hépatiques Phosphatase alcaline (ALP) : ≤ 2,5 × LSN ; ≤ 5,0 × LSN pour les patients présentant des métastases hépatiques et/ou osseuses ; Albumine ≥ 30 g/L Fonction rénale : Créatinine (Cr) ≤ 1,5 × LSN ; Clairance de la créatinine ≥ 50 ml/min si Cr > 1,5 × LSN ; (Calculé par la formule de Cockcroft-Gault) Coagulation Temps de thromboplastine partielle activée (APTT) ≤ 1,5 × LSN Temps de prothrombine (TP) ≤ 1,5 × LSN Rapport international normalisé (INR) ≤ 1,5 × LSN Analyse d'urine/protéines urinaires de 24 heures Protéines urinaires Examen qualitatif sur protéine urinaire ≤ 1+ ; en cas de ≥ 2+, un test de protéines urinaires de 24 heures sera requis, et si la protéine urinaire de 24 heures est
  14. Les patientes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif dans les 7 jours précédant la première dose des médicaments à l'étude. Pour les patientes en âge de procréer et les patients de sexe masculin avec des partenaires en âge de procréer, au moins une mesure contraceptive médicalement acceptable (par exemple, un dispositif intra-utérin, des contraceptifs ou un préservatif) est nécessaire et se poursuivra pendant la durée du traitement à l'étude, et pendant au moins 3 mois après la dernière dose de HLX10/placebo, HLX04/Avastin® et pendant au moins 6 mois après la dernière dose de chimiothérapie, selon la dernière éventualité
  15. Fournir un ICF signé et être prêt à se conformer à toutes les procédures et règles d'étude spécifiées dans le protocole

Critère d'exclusion:

• Les patients seront exclus de l'étude s'ils répondent à l'un des critères d'exclusion suivants :

  1. Autres tumeurs malignes actives dans les 5 ans précédant la première dose de médicaments à l'étude. Les patients atteints de tumeurs localisées qui ont été guéries, telles que le carcinome basocellulaire de la peau, le carcinome épidermoïde de la peau, le cancer superficiel de la vessie, le carcinome in situ de la prostate, le carcinome in situ du col de l'utérus, le carcinome in situ du sein, etc., peuvent être inscrit à l'étude
  2. Présence de système nerveux central (SNC) ou de métastases leptoméningées
  3. Radiothérapie dans les 6 mois précédant le début du traitement à l'étude, à l'exception de la radiothérapie palliative pour les troubles osseux au moins 14 jours avant le début du traitement à l'étude ; la radiothérapie couvrant plus de 30 % de la zone de la moelle osseuse dans les 28 jours précédant la première dose n'est pas autorisée
  4. Traitement adjuvant postopératoire préalable avec des agents ciblés ciblant l'EGFR ou le VEGF/récepteur du facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGFR) (dont le bevacizumab, le cetuximab, le panitumumab, l'aflibercept, le régorafénib ou des biosimilaires de ces agents, etc.)
  5. Traitement antérieur avec tout costimulation des lymphocytes T ou inhibiteurs du point de contrôle immunitaire, y compris, mais sans s'y limiter, les inhibiteurs de CTLA-4, les inhibiteurs de PD-1, les inhibiteurs de PD-L1/2 ou d'autres médicaments ciblant les lymphocytes T
  6. Antécédents connus d'allergie grave à tout anticorps monoclonal ou excipients du médicament à l'étude
  7. Épanchement pleural incontrôlé, épanchement péricardique ou ascite nécessitant un drainage fréquent après une intervention appropriée
  8. Accident vasculaire cérébral, infarctus du myocarde, angor instable, arythmie mal contrôlée (y compris intervalle QTc ≥ 450 ms chez les hommes et ≥ 470 ms chez les femmes) dans les 6 mois (l'intervalle QTc est calculé par la formule de Fridericia)
  9. Une insuffisance cardiaque de grade III ou IV selon les critères de la New York Heart Association (NYHA), ou une fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) < 50 % selon l'échocardiographie
  10. Antécédents connus d'immunodéficience, y compris un test d'anticorps du virus de l'immunodéficience humaine (VIH) positif, ou d'autres troubles d'immunodéficience congénitale acquis, ou des antécédents de transplantation d'organe et de greffe de moelle osseuse allogénique
  11. Antécédents de tuberculose active
  12. Patients atteints de pneumonie interstitielle antérieure et actuelle, de pneumoconiose, de pneumonite radique, de pneumonie liée au médicament, de fonction pulmonaire gravement altérée, etc. pouvant interférer avec la détection et la prise en charge d'une suspicion de toxicité pulmonaire liée au médicament
  13. Patients atteints de maladies auto-immunes actives ou ayant des antécédents de maladies auto-immunes (par exemple, pneumonie interstitielle, colite, hépatite, hypophysite, vascularite, néphrite, hyperthyroïdie, hypothyroïdie, y compris, mais sans s'y limiter, ces maladies ou syndromes). Les patients suivants sont autorisés : les patients atteints de vitiligo ou d'asthme/d'allergie infantile guéris sans nécessiter d'intervention à l'âge adulte ; les patients atteints d'hypothyroïdie à médiation auto-immune traités avec une dose stable d'hormone de remplacement de la thyroïde ; les patients atteints de diabète sucré de type I avec une dose stable d'insuline
  14. Traitement avec un vaccin vivant atténué dans les 28 jours précédant la première dose du médicament à l'étude
  15. - Patients nécessitant un traitement systémique continu (pendant> 7 jours) avec des corticostéroïdes (> 10 mg / jour de prednisone ou équivalents) ou d'autres agents immunosuppresseurs dans les 14 jours précédant la première dose du médicament à l'étude ou pendant la période d'étude. Les stéroïdes inhalés ou topiques ou le remplacement surrénalien à des doses ≤ 10 mg/jour de prednisone ou une dose équivalente sont autorisés en l'absence de maladie auto-immune active
  16. Une infection grave (CTCAE> Grade 2) s'est produite dans les 4 semaines précédant la première dose de médicaments à l'étude, telle qu'une pneumonie grave, une bactériémie et des complications infectieuses nécessitant une hospitalisation ; inflammation pulmonaire active accompagnée de symptômes ou de signes cliniques pertinents basés sur la radiographie pulmonaire au départ ; symptômes et signes d'infection nécessitant une antibiothérapie orale ou intraveineuse dans les 2 semaines précédant la première dose de médicaments à l'étude, sauf utilisation prophylactique d'antibiotiques
  17. Chirurgie majeure dans les 28 jours précédant la première dose de médicaments à l'étude. Une chirurgie majeure est définie comme une chirurgie qui prend au moins 3 semaines de récupération postopératoire avant de recevoir un traitement dans cette étude
  18. Ont déjà reçu l'implantation d'un stent intestinal et le stent intestinal n'a pas été explanté avant le dépistage
  19. Hypertension mal contrôlée (définie comme une pression artérielle systolique ≥ 150 mmHg et/ou une pression artérielle diastolique ≥ 100 mmHg) après plus de 2 ans de traitement antihypertenseur
  20. Antécédents de crise hypertensive ou d'encéphalopathie hypertensive
  21. Images CT/IRM montrant une tumeur encerclant ou envahissant une grande lumière vasculaire (par exemple, artère pulmonaire ou veine cave supérieure)
  22. Saignement en dehors du tractus gastro-intestinal (y compris hémoptysie, saignement vaginal anormal, etc.) lors du dépistage, ou saignement de grade 2 en dehors du tractus gastro-intestinal dans les 3 mois, ou saignement de grade 3 ou supérieur en dehors du tractus gastro-intestinal dans les 6 mois précédant la signature de l'ICF
  23. Recevez actuellement ou avez reçu de l'aspirine (> 325 mg / jour) ou du dipyridamole, de la ticlopidine, du clopidogrel et du cilostazol dans les 7 jours précédant la première dose de médicaments à l'étude
  24. Recevoir actuellement ou avoir reçu une dose complète d'anticoagulants ou d'agents thrombolytiques par voie orale ou par injection à des fins thérapeutiques dans les 7 jours précédant la première dose de médicaments à l'étude. Le traitement anticoagulant prophylactique est autorisé pour les systèmes de perfusion intraveineuse ouverts tant que le rapport normalisé international (INR) < 1,5 × LSN) et le temps de thromboplastine partielle (APTT) se situent dans la plage normale par la suite dans les 14 jours précédant la première dose du médicament à l'étude. Utilisation prophylactique d'héparine de bas poids moléculaire (c.-à-d. énoxaparine à 40mg/jour) est autorisé
  25. Traitement à long terme avec administration quotidienne d'anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS). L'utilisation occasionnelle d'AINS pour soulager des symptômes médicaux tels que des maux de tête ou de la fièvre est autorisée
  26. Preuve montrant la présence d'un météorisme qui ne peut être expliqué par une ponction ou une intervention chirurgicale récente
  27. Présence de plaies graves, non cicatrisées ou fendues et d'ulcères actifs ou de fractures non traitées

  28. Présence de l'une des conditions médicales suivantes dans les 6 mois précédant la première dose de médicaments à l'étude :

      1. Hémorragie gastro-intestinale (méléna macroscopique, selles sanglantes, etc., sauf en cas d'hémorragie hémorroïdaire)
      2. Fistule abdominale ou trachéo-œsophagienne, perforation gastro-intestinale ou abcès intra-abdominal, ascite massive identifiée par l'investigateur (définie comme les patients nécessitant un drainage ou une prise en charge dans les 2 semaines) ou métastases péritonéales importantes
      3. Obstruction intestinale et/ou signes ou symptômes cliniques antérieurs d'obstruction gastro-intestinale, y compris une obstruction incomplète associée à une maladie préexistante ou nécessitant une hydratation parentérale de routine, une nutrition parentérale ou une alimentation par sonde. Les patients présentant une obstruction incomplète/un syndrome d'obstruction/des signes ou des symptômes d'obstruction intestinale au moment du diagnostic initial peuvent être éligibles pour l'inscription à l'étude s'ils reçoivent un traitement définitif (chirurgical) pour résoudre les symptômes
      4. Inflammation intra-abdominale, y compris, mais sans s'y limiter, l'ulcère peptique, la diverticulite ou la colite
      5. Maladie vasculaire majeure (par exemple, anévrisme aortique nécessitant une réparation chirurgicale ou associé à une thrombose artérielle périphérique récente)
  29. Antécédents connus d'abus de substances psychotropes ou de consommation de drogues
  30. Participer à une autre étude clinique, ou avoir terminé le traitement d'une autre étude clinique dans les 14 jours précédant le traitement prévu à l'étude dans cette étude
  31. Femmes enceintes ou allaitantes
  32. Tout autre facteur susceptible d'entraîner l'arrêt de l'étude évalué par l'investigateur, tel que d'autres maladies graves (y compris les maladies mentales) nécessitant un traitement concomitant, de graves anomalies dans les résultats de laboratoire, des facteurs familiaux ou sociaux et d'autres conditions pouvant affecter la sécurité ou la collecte de données d'étude du malade